过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)是核受体超家族的一员，存在三种亚型，PPARα，PPARγ和PPAR8，每种亚型有不同的组织分布和特定的作用。它们的配体结合区域有60-70％序列相似性，其功能是参与脂肪细胞分化、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、高血压、炎症及癌症的发生等过程。 PPARγ和PPARα双重激动剂可以降低机体胰岛素抵抗性和血甘油三酯水平，改善肝脏中不正常脂类代谢，是新一代的Ⅱ型糖尿病治疗药。 为了寻找具有自主知识产权的PPARγ和PPARα双重激动剂，本论文采用了基于PPAR结构的药物分子设计的方法，主要进行了以下工作： 1、根据受体结合部位和已有的PPAR激动剂的特征，概括出小分子化合物的生物药效团，配体分子以U形构象结合在PPAR受体腔内，分子的“头端”(head group)有形成两个氢键的原子或基团，能和PPAR的氨基酸残基形成氢键网络；分子的“中段”(linker)为一平坦的疏水性的片段；分子的“尾端”(tail group)为含有杂原子的疏水性的片段，体积和形状可容许较大的变换。 2、将基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合，构建PPAR激动剂的定向虚拟化合物库。根据必需的药效团和反应要求，选择了A、B、C三种模块分别对应分子的“头端”、“中段”和“尾端”，经Proiect Library程序自动将这三种模块分子连接为虚拟目标分子，得到含有两万多化合物的定向化合物库。 3、将定向库中的化合物分别与PPARγ和PPARα进行对接和虚拟筛选，从几何匹配情况和相互作用自由能进行分析，得到理论上结合较强的化合物，选取合适的化合物进行合成。共设计合成了三类化合物，甲基乙内酰脲类化合物(第1类)，α-乙酰氨基丙酸类化合物(第Ⅱ类)，α-烷氧丙酸类化合物(第Ⅲ类)，期望从中找出具有双重激动活性的先导化合物。