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慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的呼吸系统疾病,其主要表现为呼吸困难,咳嗽,咳痰,气短,胸闷等症状。随着生活环境的不断恶化,慢性阻塞性肺病已经严重影响了人们的日常生活,对社会经济造成显著的影响。因此,对治疗慢性阻塞性肺病药物的研究与开发具有十分重要的意义。
罗氟司特(roflumilast),最初是由美国Altana Pharma公司研制的用于慢性阻塞性肺病治疗的药物。国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)的命名为3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。通过选择性抑制磷酸二酯酶4(PDE4),从而阻止慢性阻塞性肺病的发生。2011年2月28日,roflumilast经美国FDA批准上市,用于慢性阻塞性肺炎的治疗。
罗氟司特的合成工艺:以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料,经过烷基化、氧化、酰化等步骤,制得罗氟司特。产物结构经核磁共振氢谱、红外光谱、质谱、紫外光谱确证。
本论文通过大量实验,对各步反应及后处理过程进行研究,得到最终产物。该实验过程条件温和,操作简单,产率高,原料廉价易得,适于工业化生产。
3,4-二(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶基)苯甲酰胺,3,4-二(二氟甲氧基)-N-(3,5-二氯毗啶基)苯甲酰胺,是罗氟司特的最终产品中存在的两个最难合成的杂质,本文对3,4-二(二氟甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶基)苯甲酰胺进行了合成并对3,4-二(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶基)苯甲酰胺的中间体3,4-二(环丙甲氧基)苯甲酸的合成过程进行了改进,最终产物都经过核磁共振氢谱,红外光谱,高分辨质谱及紫外光谱的确认。