论文部分内容阅读
本文以单向灌流法研究了长春西汀（VIN）在体肠吸收的性质，并在聚氧乙烯（PEO）等高分子骨架材料有关性质的比较性研究的基础上，对VIN骨架型缓释制剂、VIN包合物及其缓释制剂进行了较为全面的研究。具体内容包括以下5个部分： 一、单向灌流法VIN大鼠在体肠吸收动力学的研究 研究结果表明：VIN属于BSC分类标准中的Class Ⅱ型药物（即低溶解度、高渗透性型药物），在整个肠道均有较好吸收，无特定吸收部位，适宜制备成长效缓、控释制剂；随着灌流速度增加，VIN的吸收速率常数Ka真和表观吸收系Papp显著增加，提示食物效应可能对VIN吸收有影响；VIN和HP-β-CD浓度在考察范围内对Ka和Papp无显著影响，提示VIN以被动扩散机制被吸收，并且制成包合物不会影响VIN的肠吸收性质。 二、PEO等三种高分子骨架材料有关性质的比较性研究 （1） 高分子的类型和分子量对溶蚀速度（k）均有显著影响，依次为SAL（L）＞＞SAL（H）＞＞PEO80＞PEO200＞PE0300＞PEO400≈K4M＞K15M≈PEO600＞K100M；从分子水平阐述并推导出了PEO骨架片溶蚀速度与重均分子量之间的理论关系式：Jp∝M-1.241，它与实验中获得的经验方程式：k∝（（?）w）-1.1304有很好的吻合。 （2） 通过考察Cp,dis浓度下PEO、HPMC和SAL水凝胶中模型药物的扩散系数模拟比较了三种骨架片形成凝胶层的强度，依次为PEO≈HPMC＞＞SAL（H）＞＞SAL（L）。对于PEO和HPMC，分子量对凝胶层强度无显著影响；而SAL分子量对凝胶层强度有显著影响，且介质pH值和离子强度对SAL的理化性质有显著影响。 （3） 将图像分析软件（Color Contractor）有效的应用于骨架片凝胶层结构的分析结果表明：PEO分子量对凝胶层厚度有显著影响，随着PEO分子量的降低，凝胶层厚度在后期呈不断下降趋势；而三种不同分子量的HPMC骨架片凝胶层厚度无显著差别，皆呈不断增加趋势。 三、VIN骨架型缓释制剂的设计 （1） HPM缓释骨架片的研究结果表明：在处方因素中，HPMC的型号、用量以及枸橼酸（CA）用量为控制药物释放的主导因素；水溶性填充剂乳糖能在一定程度上加快药物释放；水不溶性填充剂微晶纤维素的用量和HPMC的粒径对药物释放无显著沈阳药科大学博士学位论文中文摘要目毕县里目里里口巴耳目目目目目目影响。在工艺因素和释放条件中，制备工艺、片径、桨速、介质pH值对药物释放均存在影响。 （2） PEO骨架片的研究结果表明:PEO的分子量及用量、CA用量和介质pH值对药物释放均有显著影响，制备工艺对药物体外释放无显著影响。采用中等分子量的PEO（PEO30o和PEO4oo）可以制备出零级释药特征明显的vn，控释片;将低分子量PEO（如PEo80）与HPMCK4M联用可以有效的调节释药曲线，使之趋向零级释药。因而，PEO是一种优良的非离子型缓释材料。 （3） SAL骨架片的研究结果表明:SAL的粘度及用量、CA用量、介质pH值和离子强度对药物释放均有显著影响;调节CA的用量可获得零级特征明显的释药曲线;将SAL与HPMC联用，不仅能降低外在因素（如pH值、离子强度等）对制剂的影响、更平稳的发挥药效，而且能显著减少制剂的体积、提高病人用药的顺应性。因而，S户山是一种优良的阴离子型缓释材料。 （4） CA控制药物释放的作用机理依赖于骨架片中高分子材料的性质。对于非离子型高分子（如IIPMC），CA的作用机理主要是通过改变骨架片内部的pH值微环境来调节药物的释放速度;对于阴离子型高分子（如SAL），CA的作用机理主要是依赖于释药过程中CA一SAL之间交联作用的大小来调节药物的释放速度。 四、VF呵包合物及其缓释制剂的设计 （l）明囚与p一CD和HP一p一cD在水中的相溶解度曲线呈典型的凡型，形成的包合物表观稳定常数分别为108.47M.l和281.76M一，;温度和介质pH值对包合物的表观稳定常数都有显著影响;CA与水溶性高分子PVP、1于MC相比，对药物在CD溶液中的溶解度具有更显著的协同增溶能力。 （2）V[N溶出度试验结果表明:三相包合物（M囚/CD/CA）比相应的两相包合物 （VF闷/CD）表现出更令人满意的药物溶出行为;与研磨法相比，旋转蒸发和冷冻干燥法制备的药物包合物能显著改善药物的体外溶出速度;p一CD和HP一p.CD制备的包合物对药物的体外溶出行为无显著影响;三相包合物中，HP一p一cD用量从LZ降低到1:0.5 （Vl]呵:CD）对药物溶出行为无显著影响，表明CA的加入可以显著降低增溶同等用量药物所需的环糊精的用量。 （3） DSC、XRD和IR研究证实:旋转蒸发和冷冻干燥法制备的两相和三相包合物中.药物与环糊精之间发生了相互作用，形成了无定型状态的新物相;从’H NMR研究结果可以推测三相包合物中VIN中的苯环及其相邻部分进入CD的疏水腔内，与CD形沈阳药科大学博士学位论文中文摘妥国口.口鱼口口皿口.坦旦里国里口皿...巨旦坦里旦口旦巨旦互口里..口口国口里旦里旦里目里旦里里口国口亘里里组!...口.口国旦里贝旦口口口口.....口..................口口口三.......口口.口..........1成了部分包合;离子对形成机理研究结果表明:以氢键结合形式吸附在CD腔外的CA分子