【摘 要】
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目的:骨肉瘤是一种好发于青少年的恶性骨肿瘤。以新辅助化疗及手术为主的综合治疗,使骨肉瘤患者的五年生存率维持在60-70%左右。较低的化疗有效率是限制骨肉瘤患者五年生存率的核心问题之一。近年来发现,针对代谢途径的抗肿瘤疗法在肿瘤治疗中有着独特的优势。本研究主要探讨了磷酸戊糖途径的关键酶TKT在骨肉瘤发生和发展中的作用及其具体机制。方法:首先通过生物信息学分析及骨肉瘤的标本验证,确定骨肉瘤中TKT的表
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（No.82072979）；
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目的:骨肉瘤是一种好发于青少年的恶性骨肿瘤。以新辅助化疗及手术为主的综合治疗,使骨肉瘤患者的五年生存率维持在60-70%左右。较低的化疗有效率是限制骨肉瘤患者五年生存率的核心问题之一。近年来发现,针对代谢途径的抗肿瘤疗法在肿瘤治疗中有着独特的优势。本研究主要探讨了磷酸戊糖途径的关键酶TKT在骨肉瘤发生和发展中的作用及其具体机制。方法:首先通过生物信息学分析及骨肉瘤的标本验证,确定骨肉瘤中TKT的表达情况及TKT与骨肉瘤患者预后的关系。然后,通过基因敲减和过表达、RNA-seq、CO-IP MS及GST-pull down等技术,在体内实验和体外实验中探索及确定TKT影响骨肉瘤发生和发展的具体机制。最后,再根据其具体机制设计干扰肽段,干预TKT的信号转导,达到治疗目的。结果:本研究首先通过生物信息学分析及临床标本验证证实TKT在骨肉瘤组织中高表达。然后,在体外试验和体内实验中发现,高表达的TKT通过激活PI3K-AKT信号通路促进了骨肉瘤细胞的增殖;CO-IP MS及GST-pull down实验进一步确定TKT激活PI3K-AKT信号通路的具体机制:TKT通过与YY1蛋白上201-228氨基酸序列直接结合,促进了YY1介导的PAK4的转录和翻译,以一种非代谢的方式激活了PI3K-AKT信号通路。最后,再根据TKT与YY1结合的位点,设计了一种肽段YY1-PEP,用于阻断TKT与YY1的结合,抑制PAK4的表达和PI3K-AKT信号通路的激活。结论:本研究发现磷酸戊糖途径的关键酶TKT通过与YY1上201-228氨基酸序列的直接结合,以一种非代谢的方式,激活了PI3K-AKT信号通路,促进了骨肉瘤细胞的增殖。随后再根据相关机制设计了一种抗骨肉瘤的肽段YY1-PEP,阻断了TKT的促骨肉瘤增殖的作用。本研究成果为骨肉瘤的治疗提供了一定的理论基础。
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