【摘 要】
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目的研究肽基精氨酸脱亚胺酶4（Peptidyl arginine deaminase 4,PAD4）的小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）载体对胶原诱导关节炎（collagen-induced arthritis,CIA）小鼠的治疗作用及其机制。方法采用牛Ⅱ型胶原建立CIA模型,实验分为空白组（DBA/Ⅰ小鼠不做任何处理）、模型组（建立CIA小鼠后没有进行其他处理
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目的研究肽基精氨酸脱亚胺酶4（Peptidyl arginine deaminase 4,PAD4）的小干扰RNA（small interfering RNA,siRNA）载体对胶原诱导关节炎（collagen-induced arthritis,CIA）小鼠的治疗作用及其机制。方法采用牛Ⅱ型胶原建立CIA模型,实验分为空白组（DBA/Ⅰ小鼠不做任何处理）、模型组（建立CIA小鼠后没有进行其他处理）、阴性对照组（建立CIA小鼠注射空载体制备的病毒液）、PAD4-siRNA1组（建立CIA小鼠后注射PAD4-siRNA1载体制备的病毒液）、PAD4-siRNA2组（建立CIA小鼠后注射PAD4-siRNA2载体制备的病毒液）和PAD4-siRNA3组（建立CIA小鼠后注射PAD4-siRNA3载体制备的病毒液）,每组4只,造模成功后给予尾静脉注射,每周1次,共8次。实验结束后处死小鼠,RT-PCR检测关节中PAD4 m RNA的表达水平;荧光免疫组化检测关节中PAD4蛋白的表达;流式细胞术检测检测小鼠脾细胞和胸腺细胞中辅助性T细胞17（T-helper 17,TH17）及调节性T细胞（regulatory T cell,Treg）的变化;HE染色观察小鼠关节的病理改变。结果（1）与空白组相比,模型组小鼠骨组织中PAD4 m RNA的表达水平明显升高（P<0.05）,PAD4-siRNA治疗后,与模型组及阴性对照组相比,PAD4 m RNA的表达水平明显降低（P<0.05）;（2）PAD4蛋白在空白组小鼠的关节中很少表达,而在模型组的骨破坏区可出现PAD4的表达,PAD4-siRNA作用后其蛋白的表达减少;（3）与空白组相比,模型组和阴性对照组脾脏中Th17、Treg细胞比例及Th17/Treg比值均升高（P<0.05）,与模型组和阴性对照组比较,PAD4-siRNA1组Th17细胞比例及Th17/Treg比值降低（P<0.05）,其余2组Th17细胞比例升高（P<0.05）、Th17/Treg比值的变化不明显;PAD4-siRNA1组Treg细胞比例下降,其余两组的Treg细胞比例升高,但只有PAD4-siRNA3组有统计学意义（P<0.05）;（4）与空白组相比,模型组和阴性对照组胸腺中Th17细胞比例升高（P<0.05）,Treg细胞比例降低（P<0.05）,Th17/Treg比值升高（P<0.05）,PAD4-siRNA作用后,Th17细胞比例降低,Treg细胞比例升高,Th17/Treg比值降低,但对于Th17细胞而言只有PAD4-siRNA2组有统计学意义（P<0.05）,对于Treg细胞只有PAD4-siRNA1组有统计学意义（P<0.05）,对于Th17/Treg比值而言3组均有统计学意义（P<0.05）;（5）空白组小鼠的关节面光滑,CIA小鼠的关节出现骨侵蚀和破坏,PAD4-siRNA作用后,CIA小鼠的关节破坏程度减轻。结论基因沉默PAD4的表达后,可以降低CIA小鼠关节评分,降低Th17、升高Treg、逆转Th17/Treg失衡,改善关节的病理改变,从而对CIA小鼠有一定的治疗作用。
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