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近年的研究表明,Hippo信号通路通过调控细胞生长、增殖及凋亡来控制器官组织的大小,从而对生物体稳态平衡起着至关重要的作用。信号通路的多个成员已被发现与人类癌症发生密切相关,在果蝇中,通路上游的膜蛋白受体感受到胞外的生长抑制信号后,经过一系列激酶复合物的磷酸化级联反应,磷酸化下游的效应因子Yorkie(Yki)。磷酸化的Yki与细胞骨架蛋白相互作用,被滞留在胞质内,不能进入细胞核行使其转录激活功能,从而实现对器官大小和体积的调控。若Yki不被磷酸化,则会进入细胞核,和信号通路下游的转录因子Scalloped(Sd)相互作用并调控信号通路下游的靶基因。我们的工作通过研究下游的转录调控,以及是否有新基因参与了Sd-Yki的作用来研究,大体分为以下两个部分。 首先,为了更好地研究Sd在Hippo信号通路下游的转录调控机制,我们进行了一系列的筛选工作。通过酵母双杂交筛选,我们发现了一个新基因—Sd-binding-Protein(SdBP)。通过一系列遗传、分子和细胞生物学手段发现,SdBP通过其TDU结构域和PPXY motif直接与Sd和Yki相结合并形成三元复合物,其过表达可以抑制通过Hippo信号通路调节的生长。通过更深入的研究,我们进一步发现了SdBP是通过与Yki竞争性结合Sd,从而在Hippo信号通路的下游来调控生长。 在论文的第二部分中,我们重点研究了在其他组织中SdBP的功能以及与Hippo信号通路之间的联系。研究结果表明,在果蝇小肠干细胞系统中,SdBP有抑制肠干细胞(ISCs)增殖的功能,并且同时还能抑制由Hippo上游信号缺失引起的ISCs的增殖。此外,SdBP在肠干细胞系统中的作用还受到Hippo信号通路中Sd的调控。 通过在不同组织中对SdBP的研究,我们发现了它与Hippo信号通路之间的紧密联系以及对生长调控的重要性。由于Hippo通路在进化上是最为保守的信号通路之一,果蝇中Hippo信号转导机制的研究,对深入理解哺乳动物中Hippo信号途径的作用机制及其缺陷导致的相关癌症的靶向治疗具有十分重要的借鉴意义。