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新德里金属p-内酰胺酶(NDM-1)最初是2009年从一名感染肺炎克雷伯氏菌的瑞典病人中发现。表达NDM-1的耐药菌对除替加环素和粘菌素外的所有抗生素均有较高的耐药性,而且现有p-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦等)对NDM-1酶无效；NDM-1酶的基因位于细菌质粒上导致NDM-1极易传递到附近的菌落,造成NDM-1酶广泛传播。自NDM-1发现以来不到一个月的时间,先后在十几个国家发现表达NDM-1酶的菌株；截止2010年,我国已在10个省份发现13例病人被NDM-1阳性菌株感染。因此NDM-1对人类健康构成严重威胁,开发NDM-1酶抑制剂迫在眉睫。NDM-1酶属于金属p-内酰胺酶(MBLs)中的B1亚族,其活性催化中心含2个锌离子,2个锌离子结合了1个水分子进攻p-内酰胺使其水解,因此抑制锌离子催化水解底物就成为设计NDM-1酶抑制剂亟需解决的问题。羧基、羟肟酸基、巯基和杂环等基团对锌离子有配位作用,可以屏蔽NDM-1中的锌离子,因此本文在单环p-内酰胺环、EDTA、舒巴坦、卡托普利、依布硒啉和曲霉明A等母核上添加巯基、羧基、杂环和羟肟酸基等能配位锌离子的取代基,设计出6组共112个不同母核的NDM-1酶抑制剂。借助计算机辅助药物设计软件SYBYL-X 2.0,将设计分子建立配体数据库,利用该软件的suflex-dock模块对其与NDM-1酶进行分子对接并打分。虚拟筛选的结果发现：每组中均有设计分子(共72个)的对接得分高于单晶复合物的自身配体(阿莫西林),并且通过分析每类对接得分高的分子与NDM-1酶之间的相互作用模式来设计和优化NDM-1抑制剂。选择设计的3种类型分子进行合成，共得到22个目标分子,其中11个化合物为新化合物。合成化合物主要包括以下3种类型：(Ⅰ)以青霉烷酸作为母核的化合物；(Ⅱ)含硫原子类化合物；(Ⅲ)依布硒啉及其衍生物。所合成化合物结构均经过核磁共振和质谱的表征。对其中11个合成化合物进行生物活性测试,测试结果发现：5个化合物与阿莫西林以1：1联用后,能提高阿莫西林对表达NDM-1的大肠杆菌的抑制能力(LZ2-1-1、LZ2-1-2和LZ2-3-2：提高2倍,LZ2-3-1和LZ3-7：提高4倍)。苗头化合物依布硒啉(LZ3-7, IC50=19μM)联用阿莫西林或美罗培南后,都对表达NDM-1酶大肠杆菌的抑制能力提高16倍。