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随着社会转型,竞争加剧,许多神经精神障碍性疾病如抑郁症、焦虑症、创伤后应激综合症等的发生率逐年增加,神经精神疾病的比率占据总的疾病的17.45%。焦虑症又称为焦虑性神经症,是以持续性焦虑,紧张为主的神经障碍性疾病,常伴有身体紧张及自主神经系统反应过强等症状。针对焦虑症的发病机制,目前研究出的一些抗焦虑药物通常作用在γ-氨基丁酸(GABA)能神经元或5-羟色胺(5-HT)能神经元的受体上,通过调节这类神经递质的水平,从而产生抗焦虑的作用。但是由于GABA能或5-HT能神经元在脑内的投射区域较多,其受体在脑内分布广泛,就使得这类抗焦虑药物的作用靶点的专一性不强,选择性不高,会产生中枢抑制等副作用。所以寻找到一个靶点特异,选择作用性较强的化合物能够产生抗焦虑作用成为焦虑症研究中的一个热门课题。本论文通过动物实验验证了一个新型的TRPC4/C5非选择性阳离子通道的抑制剂氮-丁基苯并咪唑(M084)具有抗焦虑样作用,并对其产生抗焦虑作用的情绪环路上的相关核团的脑电机制进行了研究。 瞬时受体电位通道TRPC家族是在细胞膜上具有六次跨膜结构的非选择性阳离子通道家族,在激活钙离子内流入细胞内维持细胞质、内质网、线粒体的钙离子水平起关键的作用。TRPC4通道主要表达在脑,胎盘,睾丸,肾上腺和内皮细胞中,主要参与血管收缩及神经元损伤修复的过程。TRPC5通道在小鼠脑的听觉皮层的背侧和腹侧区域,运动皮层,海马CA1,CA2,CA3及杏仁核等区域均有表达,参与了杏仁核的情绪处理过程,敲除TRPC5基因的小鼠表现出内源性恐惧下调的行为表型。因此本论文首先采用啮齿类动物焦虑相关的行为范式:高架十字迷宫、明暗穿梭、开放场行为实验,通过急性腹腔注射M0842h后,在C57BL/6小鼠和高焦虑小鼠BALB/c上验证了M084的急性抗焦虑样作用,同时运用TRPC5基因敲除小鼠验证了TRPC5-/-的抗焦虑样行为表型;然后运用C57BL/6小鼠建立慢性应激造成的广义焦虑样模型小鼠,选取焦虑情绪处理神经环路上的关键核团杏仁核基底外侧核(BLA)和海马CA3区植入电极,在开放场环境下诱发小鼠的焦虑反应,记录小鼠在开放场中的局部场电位,分析应激模型小鼠和对照小鼠在BLA和CA3区的神经电活动在各脑电波段的差异,以及应激模型小鼠腹腔注射M0842h前后的BLA和CA3区各脑电波段的神经电活动的差异。通过在体电生理记录的手段,阐明在慢性应激模型小鼠上,M084可能是通过在BLA区,下调了慢性应激诱导的神经元活动的过度激活,降低BLA区神经元的过度发放以及通过上调theta节律实现mPFC对BLA区恐惧消退过程的调控,增加mPFC到BLA区的top-down情绪调控的效率,以产生应激平复等抗焦虑样作用。