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研究背景肺癌是目前全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一。在我国,肺癌的发病率在逐年上升,并且已经成为我国城市人口癌症死亡的首位原因。肺癌分小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC),其中NSCLC约占80%左右。由于早期肺癌缺乏特异性症状,65%～70%的NSCLC患者确诊时已处于晚期,失去手术治疗的机会。Ⅳ期NSCLC是一个广泛的概念,从治疗学的观点来看存在着异质性的组合,既包括了寡转移(转移数目≤5个病变)人群,也包括了广泛性转移的人群。寡转移状态是一段肿瘤生物侵袭性较温和的阶段,介于局限区原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段。寡转移灶可以是单一器官的多个转移灶或多发器官的多发转移。转移灶数目通常认为在5个以内,因为5个以内的病灶被认为可以通过(手术或放疗)等根治性手段进行处理,从而获得更长的生存期。在中国,非选择的NSCLC患者表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感性突变率约30%,而肺腺癌患者的敏感性突变率可以达到50%,不吸烟的腺癌患者甚至可高达60%～70%。EGFR-TKIs(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一线治疗EGFR基因敏感性突变晚期NSCLC患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)可以达到9.5个月～13.7个月,已成为晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的一线首选治疗方式。2015 年,国际肺癌研究协会(International Lung Cancer Research Association,IASLC)提出的第八版NSCLC新分期调整中,寡转移被归类为M1b,预后与M1a相似,明显优于广泛期转移(M1c)的患者。并且,新分期特别强调了局部治疗手段(例如手术切除、立体定向放疗等)在NSCLC寡转移中的优势地位。但局部治疗在EGFR敏感性突变的NSCLC寡转移性患者中的研究较少,局部治疗在此类患者中的作用及地位如何,目前尚无定论。本研究就我院近年来EGFR敏感性突变的NSCLC同期寡转移患者以及EGFR敏感性突变的NSCLC经过一线TKI治疗后出现寡进展后进行局部治疗的情况进行回顾性分析,以明确局部治疗在EGFR敏感性突变患者寡转移或寡进展病灶中的作用。本研究共分两部分进行:第一部分:局部消融治疗能够提高EGFR敏感性突变的NSCLC寡转移一线接受EGFR-TKI治疗患者的生存期目的:研究表明晚期非小细胞肺癌寡转移患者能够从局部消融治疗(local ablative therapy,LAT)中获益,但这部分主要为基因状态未明确的患者。EGFR敏感性突变的NSCLC寡转移患者一线接受TKIs治疗能否从LAT中获益目前尚不清楚。研究方法:EGFR突变的NSCLC患者在诊断2个月以内转移病灶在5个以内,且一线接受TKIs纳入本研究。患者接受的LAT包括放疗、手术和消融治疗等。PFS和总生存期(overall survival,OS)用 Kaplan-Meier 曲线计算。结果:从2011年10月到2016年5月,共有145例患者纳入本组研究。在这145例患者中,有51(35.2%)例患者原发病灶和寡转移灶全部接受LAT(A11-LAT组),55(37.9%)例患者原发灶或转移灶部分接受LAT(Part-LAT组),39(26.9%)例患者原发病灶及转移灶均未接受LAT(Non-LAT组)。中位PFS在A1l-LAT 组、Part-LAT 组和 Non-LAT 组分别为 20.6 月、15.6 月和 13.9 月(P<0.001)。中位 OS 在 Al1-LAT 组、Part-LAT 组和 Non-LAT 组分别为 40.9 月、34.1 月和30.8月(P<0.001)。Al1-LAT组的PFS和OS均显著长于Part-LAT组和Non-LAT组,而Part-LAT组的PFS和OS并未显著长于Non-LAT组。在非小细胞肺癌寡转移患者中,肺部原发病灶接受LAT患者的中位OS要显著长于未接受LAT的患者(40.5月vs 31.5月,P<0.001),脑部寡转移灶接受LAT患者的中位OS要显著长于未接受LAT的患者(38.2月vs 29.2月,P=0.002),肾上腺寡转移灶接受LAT患者的中位OS要显著长于未接受LAT的患者(37.1月vs 29.2月,P=0.032),LAT引起的3度以上的毒副反应主要是放射性肺炎(7.7%)和放射性食管炎(16.9%)。结论:对所有部位进行LAT是EGFR突变的NSCLC寡转移患者一线接受TKIs的合适治疗选择,与对部分部位进行LAT或不进行LAT相比,显著地延长了患者的生存期。第二部分:局部消融治疗能够延长EGFR突变的晚期NSCLC患者寡进展后的一线TKIs治疗时间目的:EGFR-TKIs是EGFR突变非小细胞肺患者的标准一线治疗模式,中位PFS为10～14个月。EGFR突变非小细胞肺TKI治疗后寡进展是一种特殊类型,目前对于它的治疗模式尚无明确定论。本研究的目的旨在探索LAT给EGFR突变的晚期NSCLC一线TKI治疗后寡进展的患者带来的生存影响。研究方法:收集我院201 1年3月到2016年2月EGFR敏感性突变的晚期NSCLC一线接受EGFR-TKIs治疗且出现寡进展,同时接受LAT的患者入组。首要的研究终点是PFS1和PFS2,PFS1指开始服用TKIs到首次疾病进展的时间,PFS2指从开始服用TKIs到停用TKIs的时间。次要的研究终点是OS和毒副反应。结果:本组研究共纳入206名患者。中位随访时间为42个月(20.0～69.6个月)。相关队列的中位PFS1,中位PFS2和中位OS为10.7个月(95%CI,10.1～13.3个月)、18.3 个月(95%CI,17.4～19.2 个月)和 37.4 个月(95%CI,35.9～38.9)。1年、2年和3年的生存率分别为94.1%、78.9%和54.7%。多变量分析显示:女性、EGFR外显子19突变、寡转移病灶数目为1个和既往6个月内对EGFR-TKIs治疗为部分或完全反应是独立的预测因素。毒性反应温和可控。结论:LAT能够延长EGFR敏感性突变的晚期NSCLC患者一线TKI治疗后寡进展的TKI治疗时间,从而延长患者总体生存期。