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血管性痴呆(vascular dementia，VD)是由于缺血或出血性脑血管病及全脑缺血、缺氧而引起的认知障碍，以记忆减退、表情淡漠、呆滞或人格改变为主要临床表现。VD的发生率因研究人群、筛查方法、诊断标准和时间周期的不同而异，欧美国家VD占老年痴呆的10％～20％，而在高脑卒中率的亚洲国家VD的发病率较高，我国VD发病率占痴呆的60％～70％，并随着社会的老龄化呈增长趋势。VD严重影响老年患者的生活质量，给社会和家庭带来沉重的负担，因此近年来得到广泛关注，对其的研究也日益广泛和深入。 祖国传统医学是一个巨大的宝库，近年来大力开展中医中药对该病的防治作用，无论是对中药复方还是单味中药有效部位和单体的研究都取得了显著的成果。化合物9714是军事医学科学院放射医学研究所提供的知母皂苷的一种单体化合物，临床拟用于血管性痴呆，经初步研究发现该药具有良好的抗脑缺血，改善脑血流量，抑制血小板聚集，改善模型动物学习和记忆障碍等药理作用。 本研究在前期研究的基础上继续探讨化合物9714对拟VD模型动物的防治作用，进一步研究该药防治血管性痴呆的药理作用及作用机制，主要实验结果如下： 1 化合物9714对D-半乳糖诱导脑功能衰退小鼠学习记忆的改善作用和抗脑组织自由基损伤的作用 D-半乳糖(100mg／kg)颈背部皮下注射42～44天，可以造成小鼠学习记忆功能障碍，表现为模型动物在水迷宫测试中各点学习记忆的时间和错误次数增加，化合物9714不同剂量组(15mg／kg、30mg／kg、60mg／kg)可以改善此种学习记忆障碍，表现为水迷宫测试中，缩短各点训练和测试的时间，减少错误次数，与模型组相比具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。 长期大剂量注射D-半乳糖可以造成自由基损伤，我们观察到颈背部皮下注射D-半乳糖47天可以造成模型小鼠脑组织自由基损伤，表现为脑组织中SOD活力降低，MDA含量升高，GSH含量下降，与空白组相比具有统计学意义，给予化合物9714不同剂量组的动物则显示此种自由基损伤得到不同程度的改善，表现为SOD活力有一定提高，MDA含量降低，GSH含量增加，与模型组相比结果有统计学意义(P＜0.01)。4 化合物9714对血管性痴呆的防治作用及作用机理2化合物9714对双侧颈总动脉结扎致脑缺血模型大鼠学习记忆能力的影响 本实验采用双侧颈总动脉永久性结扎致血管性痴呆大鼠模型，连续给药45天后，进行Moms水迷宫学习记忆检测，分析比较各组动物在定位航行试验和空间搜索试验中的学习记忆获得及巩固能力。结果表明，与模型组相比，化合物 9714（10ms／ks、20。s／ks、40。s／ks）各剂量组均能增强模型动物的学习记忆能力、缩短定位航行试验中第二天及第三天的逃避潜伏期（k0．05或k0．01），提高在空问搜索试验中的原平台象限游泳距离占总距离的百分比（P＜0．05＊该实验提示，化合物9714可以增强双侧颈总动脉结扎大鼠的空问学习记忆能力。3化合物9714对双侧颈总动脉结扎致脑缺血模型大鼠脑组织血管通透性的影响 采用结扎大鼠双侧颈总动脉制备急性全脑缺血模型，结扎6小时后大鼠脑组织血管通透性明显增加，脑组织中伊文思蓝（Evans blue，EB）含量增加，与空白对照组比有统计学意义，给予化合物 9n4不同剂量组门0mg八g、20mg儿g、40mg乃g），可以使脑组织血管通透性的增加得到改善，表现为使脑组织中伊文思蓝含量降低，与模型组相比有统计学意义（P硼．05或P叩．01）。4化合物9714对由滴加5叫T引起的大鼠大脑皮层血管血流量下降的影响 采用 Biopac MP100激光多普勒血流分析系统描记麻醉大鼠大脑皮层血管血流电压值，观察到在大鼠大脑皮层血管滴加5－HT后能引起血流电压值的降低，表明血流量有所下降，作用迅速，给化合物9714不同时间后（给药lh，24h，3d）的各组，表现出在滴加 5－HT后，smin，10min，20min三个时段均具有一定的对抗血流量下降的作用，与模型组相比，同等时段的血流电压值下降百分率有所降低（P＜0．05或P＜0．01）。5化合物9714对大鼠离体胸主动脉血管环的舒张作用 采用大鼠离体胸主动脉血管环实验观察到化合物9714对该离体的血管平滑肌有一定的直接舒张作用门0－’mol儿－10刁mol儿L对由终浓度为 10－’m八的 NE和终浓度为 8 onuno 1／L的 KC引起的血管环预收缩有不同程度的对抗作用，表现为与给药前相比，血管环收缩的张力值下降，结果显示有统计学意义（P＜0．05或P＜0．01）。 上述实验结果显示，作为主治血管性痴呆的药物，化合物9714具有改善学习记忆功能和抗脑缺血性损伤的作用。其抗自由基损伤，保护缺血时的血脑屏障，降低血管通透性，增加脑血流量以及因血管收缩所致的脑血流速度降低，一定程度的舒张血管平滑肌作用有可能是该药对血管性痴呆脑保护作用的机制之一。中文摘要5关键词：化合物9714;脑血流量;脑缺血;血管性痴呆;血脑屏障;学习记忆;自由基损伤