目的：肺动脉高压(Pulmonary Hypertention，PH)是以病因尚未完全清楚的、肺动脉压力进行性增高和伴有肺小动脉发生阻塞为特征的，具有高致残率、预后极差的恶性肺血管疾病。右心功能不全是指各种原因造成心肌损坏，致使心肌结构和功能发生改变，导致右心室泵血功能降低，依赖于充盈压升高来补偿的病理状态。肺动脉高压的病理改变使得肺血管阻力进行性升高及肺血管结构重构，后发展成为以循环系统疾病的症状为主要的临床表现，严重者最终以右心衰竭而死亡。本研究首先用野百合碱（Monocrotaline，MCT）诱导制备的兔PH、右心功能不全模型，然后选用脂肪酸β-氧化抑制剂曲美他嗪进行干预，观察兔的肺动脉压力及右心室功能的改变，评价曲美他嗪对兔肺动脉高压的血管内皮功能及右心室功能的影响，并进一步探讨其作用机制，为肺血管疾病及右心功能不全的治疗提供新的靶点和靶方向。方法：选用普通级健康的新西兰兔24只，随机分为2组：①空白组（空白组，n=12）②野百合碱组（PH组，n=12）。在相同的饲料及饲养条件下,采用弹丸式注射法以60mg/kg的剂量一次性给予PH兔的腹腔内注射先将无水乙醇和生理盐水按1:5的比例混合后溶解的野百合碱，空白组用同样的方法于腹腔内一次性注射相同剂量的乙醇和生理盐水的混合液。饲养4周末行心脏多普勒超声检查，测定三尖瓣返流速度v，根据肺动脉压力=4V2+右房内压力以明确肺动脉高压模型以及应用脉冲多普勒法测定右室Tei指数以明确右心室功能不全模型是否制作成功，然后将PH组再次随机分为两组：①模型组（对照组，n=6）②曲美他嗪组（实验组，n=6），然后对实验组进行药物干预4周。实验组每天给予以5mg/kg的曲美他嗪，于30ml生理盐水完全溶解后灌胃治疗,而对照组每天给予生理盐水30ml灌胃处理。于药物干预后4周末终止实验，再次行心脏多普勒超声检查，测定三尖瓣返流速度v，根据肺动脉压力=4V~2+右房内压力计算对照组及实验组的肺动脉压力，然后将兔麻醉，行气管插管呼吸机生命支持，开胸后采用右心耳入路测定各组平均右心室压力，计算平均肺动脉压力（mPAP），测压结束后，取出双肺组织，以生理盐水荡涤残血，于10%甲醛溶液中固定48小时，然后经石蜡包埋、切片、HE染色等制作病理切片，光镜下观察肺组织的病理学变化并摄片对比。取出心脏，剪去心房，分离右室室壁（RV）、左心室加室间隔（LV+IVS），以生理盐水荡涤残血，并以滤纸吸干后立即称重，计算出RV/（LV+IVS）的比值即为右心室肥厚指数（RVHI），以确定有无右心室重构，后将右室室壁于10%甲醛溶液中固定48小时，然后经石蜡包埋、切片、HE染色等制作病理切片，光镜下观察心脏组织的病理学变化并摄片对比；同时，实验于第4周末、第8周末抽血各组兔耳缘静脉血备用以测定血液中BNP、NO及ET-1水平。结果：1一般情况的观察：空白组家兔精神佳，活动自如，反应灵敏，饮食正常，PH组的兔于注射野百合碱1周后出现精神萎靡、反应迟钝，喜静卧，饮食减少及MCT注射部位均见溃疡；实验组于曲美他嗪治疗2周后可见精神好转，活动增加，饮食较前明显增加，刺激后反应较前敏感。2血流动力学的变化：注射MCT4周末，行心脏多普勒超声检查，PH组可见三尖瓣返流，测定三尖瓣返流速度，计算平均肺动脉压力，PH组的肺动脉压力（mmHg）为（32.72±1.53），PH组的mPAP均高于30mmHg，表明成功的建立了肺动脉高压模型。PH组分为对照组及实验组后的肺动脉压力（mmHg）分别为（32.73±1.48）（32.70±1.71），对照组与实验组相比较无统计学差异（P=0.982）。曲美他嗪药物干预4周后行心脏多普勒超声检查，计算平均肺动脉压力，对照组及实验组后的肺动脉压力（mmHg）分别为（38.86±0.65）（38.09±0.55），与4周末的对照组的mPAP相比，mPAP进一步升高，具有统计学差异（P＜0.05）；8周末实验结束时，测定右心室压力，记录图形，计算平均肺动脉压力，空白组、对照组及实验组的压力（mmHg）为（20.44±2.04）、（40.20±1.53）、（39.85±0.86），与空白组相比，实验组的mPAP降低不明显，仍具有统计学差异（P＜0.05），与对照组相比，实验组的mPAP虽有降低，但是不具有统计学差异（P＞0.05）。3心脏右室Tei指数：注射MCT后4周末，行心脏多普勒超声检查，计算心脏右室Tei指数，空白组、PH组的右室Tei指数分别为：（0.484±0.1196）、（0.598±0.1243），PH组的右室Tei指数较空白组显著升高（P＜0.05），具有统计学意义，表明成功的建立了右心室功能不全模型。4右心室肥厚指数（RVHI）：8周末血流动力学测定结束后，称重并计算右室肥厚指数，空白组、对照组及实验组分别为（0.3314±0.15846）、（0.4266±0.19754）、（0.3735±0.19657），对照组RV/(LV+IVS)较空白组显著升高（P＜0.05）实验组的RV/(LV+IVS)与空白组相比较时具有统计学差异（P＜0.05），但与对照组相比时有显著降低（P＜0.05）。5肺组织形态学的观察：肉眼下，空白组的肺组织呈灰红色,柔软无肿胀,无淤血，对照组及实验组的双下肺均呈深红色及均可见黑色坏死区，对照组黑色坏死区域明显大于实验组；光镜下,空白组的肺小血管管壁结构清楚，管壁厚度正常；对照组的肺组织的肺小血管管壁明显增厚,管腔明显狭窄，甚至达到闭塞程度，管腔内可见再通血管；管壁及血管周围有大量炎性细胞浸润；实验组较对照组管壁增厚程度较轻,管腔的面积较大，管壁及血管周围炎性细胞浸润较轻。6心脏组织形态学的观察：肉眼下，与空白组相比，对照组的右室壁明显增厚，实验组增厚不明显。光镜下，空白组可见心肌纤维呈束状、排列紧密。对照组可见心肌细胞明显肥大，心肌纤维排列紊乱，细胞核增大、深染，心肌细胞水肿和可见心肌肌纤维断裂。实验组可见心肌纤维排列较整齐，心肌细胞水肿较轻，未见心肌肌纤维断裂。7BNP水平的对比：注射MCT后4周末，测定空白组、PH组的BNP水平（pg/ml）分别为(134.3±1.31)、(184.3±2.30),PH组随机分为对照组及实验组后BNP水平（pg/ml）分别为(185±7.53)、(183±9.07),与空白组相比，PH组的BNP明显升高(P＜0.05)，具有统计学意义，对照组及实验组的BNP水平相比，无统计学差异（P=0.762）；8周末实验结束时，空白组、对照组及实验组的BNP（pg/ml）水平分别为(135±5.26)、(284±3.56)、（229±4.49），8周末对照组的BNP水平较4周末进一步升高（P＜0.05），实验组的BNP水平与空白组相比时具有统计学差异（P＜0.05）及与对照组相比时实验组的BNP水平显著降低，具有统计学意义（P＜0.05）。8ET-1及NO的对比：注射MCT4周末，测定空白组、PH组的ET-1水平（ng/L）分别为(49.26±1.72)、(59.05±1.92)，NO水平(umol/L)分别为：(69.19±1.63)、(39.54±1.71)；PH组分为对照组及实验组后ET-1水平（ng/L）分别为(59.24±3.77)、(58.87±2.88)，NO水平(umol/L)分别为：(38.33±2.12)、(40.80±2.08)；与空白组相比，PH组的ET-1明显升高(P＜0.05)、PH组的NO明显降低，均具有统计学意义(P＜0.05)；4周末对照组与实验组的ET-1及NO相比，无统计学差异（P=0.851及P=0.432）；8周末实验结束时，测定空白组、对照组及实验组的ET-1水平（ng/L）分别为(48.66±2.09)、(70.33±1.93)、（62.96±1.48），NO水平(umol/L)分别为：(66.73±1.70)、(32.86±1.57)、（59.54±2.17），8周末对照组的ET-1水平较4周末进一步升高及NO水平4周末进一步降低（P＜0.05），均具有统计学意义，8周末实验组的ET-1及NO水平但较对照组有显著变化，具有统计学意义（P＜0.05），与空白组相比时，实验组的ET-1及NO水平同样具有统计学差异（P＜0.05）。结论：1应用野百合碱可以成功建立肺动脉高压及右心室功能不全的模型。2当兔存在肺动脉高压及右心功能不全时，可见ET-1分泌升高及NO分泌的降低，ET-1及NO的失衡可能参与了肺动脉高压及右心功能不全的形成与恶化。3当兔存在肺动脉高压及右心功能不全时，可见肺血管发生结构重构及右室室壁发生结构重构及可见BNP分泌升高。4曲美他嗪可以改善内皮功能，调整ET-1及NO的分泌失衡以及逆转肺血管的结构重构，从而可能有助于改善肺动脉压力。5曲美他嗪可以逆转右室室壁结构重构从而可能改善右心功能。