药物发现是药物研发的初始阶段，是人们主动寻找和认识物质药用价值的实践过程。药物发现包括药物分子的设计、合成、药物靶标的发现与确认、先导化合物的筛选和优化等过程。药物设计进入了一个新的阶段，即合理药物设计的阶段。所谓合理药物设计，是依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学、信息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他内源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药，这是目前新药发现的主要方向。乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)是一种丝氨酸水解酶，是脊椎和无脊椎动物正常的神经传导活动所必不可少的。而氨基甲酸酯类化合物是AChE的抑制剂。应用当今新颖的分子识别和相互作用研究技术，研究氨基甲酸酯与乙酰胆碱酯酶之间的分子识别作用，对于发现新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂、建立新型的分子识别作用研究平台具有重要意义。自组装膜(Self-Assembled Monolayers，SAMs)修饰电极在研究生物大分子之间以及生物大分子与小分子间的相互作用中具有重要应用。近年来通过自组装膜将生物活性分子如：酶、抗体、细胞等固定在电极表面，从而制成各类生物传感器，在化学、生物、临床诊断以及环境检测、尤其是生物分子识别作用研究等方面应用广泛，。基于自组装膜技术的分子识别作用研究对于新型药物的发现具有重要作用。本文以氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子结构为基础，设计合成了四种具有自组装功能的氨基甲酸酯类化合物(分子结构式：Scheme 1)。在金电极上构建氨基甲酸酯的自组装体系，用电化学方法对上述修饰电极的结构和性质进行研究，用表面等离子共振(SPR)光谱技术测定了四种化合物与不同蛋白的相互作用，并与生物活性测定进行比较。建立了一种药物发现的实验模型方法：(1)在靶标酶已知的情况下，以先导化合物为基础，通过合理设计与合成，得到候选药物。用SPR、电化学方法测定其与靶标的结合动力学和药效等数据。(2)对已经确有生物活性的候选药物，通过界面固定，用SPR、电化学方法研究其与不同的可能作用靶标相互作用，寻找其作用靶标。主要内容如下：1：合成了三种具有二硫键自组装功能的氨基甲酸酯(4，8，11)以及一种含生物素(Biotin)的具有自组装功能的氨基甲酸酯(15)。采用~1HMMR、MS、IR等对中间体和目标产物分子结构进行表征。2：对于三种具有二硫键自组装功能的化合物(4，8，11)，采用界面自组装膜技术将其修饰到金电极上；对于含Biotin的氨基甲酸酯，采用界面逐层自组装技术将其修饰到金电极上。用循环伏安和电化学交流阻抗对上述自组装膜修饰电极进行了表征，初步研究了这些自组装膜的结构。结果表明，这些具有自组装功能的药物分子都能成功地组装到电极上，逐层自组装得到的自组装膜(15)的覆盖度比自组装单层膜(4，8，11)的高。自组装单层膜中，相同结构的化合物分子自组装体系的覆盖度随着醚链长度的增加而增加．。3：测定了四种氨基甲酸酯化合物的活体生物活性，并与采用SPR技术实时检测自组装膜界面的四种氨基甲酸酯与AChE的相互作用动力学数据相比较。研究结果表明，所合成的四种氨基甲酸酯化合物均具有一定的杀虫活性。其中，含Biotin的氨基甲酸酯(15)杀虫活性是这四种化合物中活性最高的，对蚜虫作用效果达到73.3％，与SPR测得的离体生物活性数据的趋势一致。对于单纯自组装膜(4，8，11)修饰电极，SPR检测到化合物(8)与AChE的特异性作用效果较好，与活体生物活性测定的结果相符。4：对界面固定的氨基甲酸酯与AChE和牛血清白蛋白(BSA)的相互作用分别进行SPR测定，确定了氨基甲酸酯的作用靶标是AChE，证实了这种方法作为靶标筛选的可靠性，可以用于类似抑制性药物作用靶标的筛选。