论文部分内容阅读
阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s Disease）,简称AD,作为老年痴呆症的一种,严重损害患者的身体健康,随着社会老龄化现象的加剧,AD也逐渐成为一个严峻的医疗及社会问题。目前对AD的研究发现该病的病因与多种因素有关,大量研究表明它与细胞衰老、神经递质损伤以及多种基因缺陷有关。目前尚未发现可以彻底治愈AD的药物,根据目前对AD发病机制的认识,人们设计了一系列的措施以抑制β-淀粉样蛋白（β-amyloidprotein）的产生、纤维化、沉积和炎症反应,从而达到治疗甚至预防AD的目的。目前临床上普遍使用的治疗药物大都属于可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。现有的AChE抑制剂仍存在许多不足之处,如药效学、顺应性或耐受性的缺陷,因此,研究开发具有更好药效或耐受性特点的新型AChE抑制剂一直是近年来药物研发的热点问题之一。我们以AChE的3D结构为基础,通过分析受体的结构特点及其与配体的相互作用模式,参照文献报道的活性配体结构,应用分子对接技术,对网络小分子化合物数据库及自建小分子化合物数据库进行虚拟筛选,在此基础上确定了拟合成及进行生物学评价的噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物为目标化合物。我们首先利用Biginelli反应合成了6-甲基-4-（4-羟基苯基）-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶类化合物,随后利用6-甲基-4-（4-羟基苯基）-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶类化合物与α-卤代苯乙酮类化合物进行Hantzsch缩合,顺利合成了16个5-（4-羟基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物。在此基础上,利用Williamson反应顺利制备了55个5-（4-烃氧基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物。所合成了71个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物经MS、IR、1H-NMR、13C-NMR等确证。同时确定了Biginelli反应和Hantzsch缩合反应的优化条件。经SciFinder库检索,所合成的目标化合物均为未见文献报道的新化合物。采用Ellman法,以溴化新斯的明为阳性对照药,对目标化合物的AChE体外抑制活性进行了评价,10个目标化合物具有较好的抑制AChE的活性,在10μM浓度水平下体外抑制活性均超过了50%,具有进一步的研究价值。根据生物活性评价结果,初步探讨了噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的AChE抑制活性的构效关系:（1）对5-（4-羟基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物来说,6-乙酰基-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物抑制AChE活性优于7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯类化合物。（2）在5-（4-烃氧基苯基）-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物中,5位苯环上取代基对抑制AChE活性影响较大,其空间位阻较大,且疏水作用较强的取代基对抑制AChE活性有增强作用。根据SciFinder检索,我们所设计合成的5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物为具有新结构骨架的AChE抑制剂。