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研究背景与目的:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,也是世界范围内妇女癌症的首要死因。据估计,2020年全世界将有超过190万名妇女被诊断为乳腺癌,比2012年增加大约18.4%。所有乳腺癌患者中大约5%~10%的乳腺癌病例是遗传性的,高达25%的遗传性乳腺癌与特定基因的突变相关。其中研究最多的基因是BRCA1和BRCA2基因。BRCA1和BRCA2是两个不同的肿瘤抑制基因,它们通过响应细胞应激激活对DNA修复过程起着不可或缺的作用。研究显示BRCA1/2基因突变极大地增加了乳腺癌和卵巢癌的发病风险,BRCA1/2突变的女性终身患乳腺癌的风险可达45%~75%。目前欧美国家已将乳腺癌BRCA1/2基因突变检测纳入NCCN指南,并建立了相应数据库,而中国的乳腺癌BRCA1/2基因规范化筛查仍处于起步阶段,多为单中心小样本量研究,且基因检测方法各异。因此本研究通过对66例乳腺癌患者进行BRCA1/2突变检测,并对2005年-2017年发表的所有中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测文章进行文献回顾,以了解中国人群BRCA1/2突变特点,为中国BRCA1/2突变乳腺癌患者的规范化筛查及治疗奠定基础。研究对象与方法:研究对象为就诊于吉林大学第一医院肿瘤中心的HER-2阴性转移性乳腺癌患者。入组标准:组织学或细胞学确认有转移灶证据的乳腺癌,免疫组化提示雌激素(ER)和/或孕激素(PR)受体阳性或阴性,HER-2表达阴性。共纳入66例女性乳腺癌患者。针对上述人群应用Sanger测序法检测BRCA1和BRCA2基因全编码外显子序列,明确是否有致病性BRCA1/2基因突变。并回顾所有纳入患者的病史、原发肿瘤大小、淋巴结浸润、脉管癌栓浸润情况、免疫组化特点、DFS(无病生存期)等信息,分析BRCA1/2突变相关性乳腺癌患者的临床特征及BRCA1/2胚系突变是否对预后产生影响。统计方法:以卡方检验或Fisher精确检验比较BRCA1/2基因突变在中国HER-2阴性转移性乳腺癌患者之间的病理特征差异,P<0.05具有统计学意义。分别进行单因素及多因素分析,分析影响患者DFS的因素,采用Cox模型。显著性检验水准α=0.05。结果:1.在本研究中,HER-2阴性转移性乳腺癌患者BRCA1/2致病突变率为18.18%(12/66),BRCA1致病性突变率为7.58%(5/66),BRCA2为10.60%(7/66)。2.现有研究数据提示中国乳腺癌患者BRCA1/2基因总突变率为12.08%,BRCA1基因突变率为5.32%(116/2178),BRCA2基因突变率为6.76%(130/1921)。中国人群的BRCA1/2的突变特点为BRCA2突变较BRCA1突变频率高。3.BRCA1突变常见于11号、10号、24号外显子,BRCA2突变常见于11号、10号、18号、22号外显子,与欧美人群存在较大的差异。4.中国人群最常见的BRCA1突变位点为1100delAT(11号外显子)、3478del5(11号外显子)、5470-5477del8(23号外显子)、5640delA(24号外显子)。最常见BRCA2突变位点为3109C>T(11号外显子)、2060C>A(11号外显子)、6819delTG(11号外显子)。BRCA1基因上的5470-5477del8(23号外显子)突变可能为中国人群的始祖突变。5.BRCA1/2基因致病性胚系突变的乳腺癌患者主要表现为发病时患者未绝经、ER表达阴性,分子分型多为三阴性乳腺癌。建议具有上述病理特征的乳腺癌患者及早进行BRCA1/2基因突变的筛查以便指导治疗。6.本研究认为PR表达阴性,组织学分级III级,原发肿瘤大于2 cm的患者具有较差的DFS。是否具有BRCA突变在本研究中对DFS的影响虽无统计学意义,但仍可能提示较差的预后。结论:1.根据现有数据显示,中国乳腺癌患者BRCA1/2基因总突变率为12.08%,BRCA1基因突变率为5.32%,BRCA2基因突变率为6.76%。中国人群BRCA2突变较BRCA1突变频率高。2.BRCA1/2突变具有较大的种族差异,我们应继续探索,丰富我国的BRCA1/2突变数据库。3.建议发病时未绝经、ER表达阴性、分子分型为三阴型的乳腺癌患者及早进行BRCA1/2基因突变的筛查以便指导治疗、评估预后。4.BRCA1/2突变对乳腺癌预后的影响目前尚无定论,需要我们进一步探索。