论文部分内容阅读
心房颤动(Atrial Fibrillation,AF)是临床上最常见的持续性心律失常,可引起心力衰竭和动脉栓塞等并发症,导致病人病残率和病死率增加,从而成为一个耗资巨大的公共健康问题。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive Sleep Apnea Sydrome, OSAS)是一种常见的慢性呼吸系统疾病,以睡眠时出现反复呼吸暂停、严重打鼾、白天嗜睡为特征。据统计,4%中年男性和2%中年女性患有OSAS。其危险因素诸如年龄、性别、高血压、肥胖等,均与AF相同。近年来越来越多的证据证实阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea,OSA)与AF的发生和维持有重要相关性,并发现伴有OSA的AF病人治疗的成功率明显降低。因此及早发现并积极治疗OSA,对心律失常危险因素的识别和治疗方案的选择提出了新的挑战。然而目前的AF动物模型大多是心房快速起搏、自主神经介导以及左房压力或容积增大导致的AF等,尚缺乏理想的OSA介导的AF模型,本研究第一部分旨在建立一种模拟临床OSA相关的AF的动物模型并研究其特点,为进一步研究OSA并发AF的机制及探索新的治疗方案提供基础。经导管射频消融术是目前治疗AF的主要方法,然而其复发率高达20%-50%。以往认为,AF消融术后复发率升高与高血压、肥胖、左房增大、持续性AF等因素有关。但近期研究发现,在行导管射频消融术的AF患者中,如果合并OSAS,其复发率要明显高于单纯AF患者,这提示OSAS可能为AF射频消融术后高复发率的另一项危险因素。因此,在合并OSAS和AF患者中导管射频消融的应用受到了一定限制。所以国内外学者一直在试图寻找除消融之外其他治疗AF的非药物方法。自上世纪早期以来,颈部迷走神经干刺激一直被公认为是AF诱发和持续的重要因素之一,其可能的发生机制是使心房有效不应期(Effective Refractory Period, ERP)缩短并增加心房ERP离散度,从而进一步加速多重折返环的形成。但最近一系列相关研究结果表明,低强度迷走神经刺激(Low level vagus nerve stimulation,LLVNS)与阈上刺激不同,有可能是一种预防和治疗AF的有效手段。本研究第二部分旨在研究LLVNS是否能够抑制OSA诱导的AF的发生,并可能为OSA诱导的AF提供一条新的治疗途径。1. OSAS并发AF的动物模型的建立目的：构建模拟临床OSA相关的AF的动物模型并研究其特点,为进一步研究OSA并发AF的机制及探索新的治疗方案提供基础。方法：成年新西兰大白兔6只,麻醉后行气管切开并给予气管插管,在呼气末夹闭气管插管1分钟模拟OSA。每间隔5分钟给予一次OSA,6分钟为一个周期,共持续4小时。在OSA之前、之后分别测量ERP、血压、食管内压(ITP)、动脉血气分析(PaO2、PaCO2、PH),在给予OSA的1分钟内通过程序刺激测量ERP和房颤持续时间(Atrial Fibrillation Duration,、AFD)。结果：每次呼吸暂停1分钟末动脉血二氧化碳分压(PaCO2)较呼吸暂停前即刻明显增加,PH值、动脉血氧分压(Pa02)较呼吸暂停前即刻明显降低,ITP也明显降低。呼吸暂停后心率下降,血压有降低趋势,待呼吸暂停终止后即刻起心率血压明显增加,心率基本恢复至呼吸暂停前状态,而血压较呼吸暂停前明显升高。随着反复OSA的时间延长,ERP逐渐缩短,AFD逐渐延长。结论：(1)本实验成功构建了一种新的OSAS动物模型。该模型显示了与临床OSAS患者相似的病理生理和电生理特点。(2)本研究成功模拟了临床OSA相关的AF的动物模型,为进一步研究OSA并发AF的机制及探索新的治疗方案提供了基础。2. LLVNS抑制OSA兔模型AF的研究目的：研究LLVNS是否能够抑制OSA诱导的AF的发生,可能为OSA诱导的AF提供一条新的治疗途径。方法：成年新西兰大白兔22只,麻醉后行气管切开并给予气管插管,在呼气末夹闭气管插管1分钟模拟OSA。每间隔5分钟给予一次OSA,6分钟为一个周期,共持续4小时。在OSA之前、之后分别测量ERP、血压、ITP、PaO2、 PaCO2和PH值,在给予OSA的1分钟内通过程序刺激测量ERP和AFD。实验动物随机分为两组,对照组(control,n=11)只给予呼吸暂停4小时,实验组(LLVNS, n=11)除呼吸暂停外,在起始3小时内同时给予LLVNS,第4小时停止LLVNS,只给予OSA。结果：本研究发现,对照组随着反复OSA时间的延长,ERP逐渐缩短,AFD逐渐延长。与对照组相比,从第二小时起LLVNS组明显抑制了反复呼吸暂停引起的ERP的缩短(P<0.0001),并且还可以使ERP较基线时延长。同时LLVNS可以显著缩短OSA诱发的AFD。2倍起搏阈值时,LLVNS抑制了由OSA诱发的AF发生,为OSA诱发AF的预防提供了证据。10倍起搏阈值时,在LLVNS组,LLVNS和反复呼吸暂停同步进行1.5小时时,AFD出现明显缩短,至2小时时,LLVNS完全抑制了OSA诱导的AF发作,为OSA诱发AF的治疗提供了证据。LLVNS和OSA同步进行3小时后,停止LLVNS,继续给予反复OSA1小时,ERP仍处于延长状态,且未出现AF发作,这表明3小时LLVNS引起的抗心律失常作用至少可以持续1小时以上。PaO2、PaCO2、PH值、ITP及动脉收缩压(SBP)的变化在两组间无变化。结论：(1)本研究从设计上高度模拟了临床OSAS的特征,成功构建了OSA诱导的AF模型,并证实LLVNS能够抑制OSA诱导的心房急性电重构,既可以预防也可以治疗OSA引发的AF的发生,为OSA诱发AF的预防和治疗提供了证据。(2)随着研究的完善,LLVNS完全有潜力运用到临床,成为安全有效治疗AF的方法,为临床治疗AF尤其是OSA诱发的AF提供一种新的治疗选择。