【摘 要】
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目的:基于文献调研,总结归纳苯磺酸贝他斯汀合成路线,最终设计全新的苯磺酸贝他斯汀原料药的生产工艺路线,尝试使用创新的关键中间体拆分技术,拆分关键中间体,得到高纯度的（S）-（4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基哌啶,并实现R-构型异构体消旋化处理,再将消旋化产物回收,进行拆分套用,将其充分循环使用。新的苯磺酸贝他斯汀原料药生产工艺,控制总成本低于目前市场原料药成本,尽量使用绿色溶剂,符合制药企业的环境
【基金项目】
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国家自然科学基金（基金课题21871252）；
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目的:基于文献调研,总结归纳苯磺酸贝他斯汀合成路线,最终设计全新的苯磺酸贝他斯汀原料药的生产工艺路线,尝试使用创新的关键中间体拆分技术,拆分关键中间体,得到高纯度的（S）-（4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基哌啶,并实现R-构型异构体消旋化处理,再将消旋化产物回收,进行拆分套用,将其充分循环使用。新的苯磺酸贝他斯汀原料药生产工艺,控制总成本低于目前市场原料药成本,尽量使用绿色溶剂,符合制药企业的环境保护要求,并可以规模化生产光学纯的抗过敏药物苯磺酸贝他斯汀,本论文具有实际的应用价值。方法:本课题以2-吡啶甲酸、氯苯为原料,经过9步反应合成苯磺酸贝他斯汀,通过连续的加成反应、醚化反应、氨脱保护基反应、手性拆分、缩合反应、水解反应等常见有机化学反应,使用乙醇等绿色溶剂,构建最佳反应路线。结果:（1）设计并优化了消旋苯磺酸贝他斯汀合成路线;（2）本文以消旋苯磺酸贝他斯汀合成路线为基础,将关键消旋中间体（4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基哌啶拆分,以手性化合物8参与后续反应得到光学纯苯磺酸贝他斯汀合成路线。化合物7经过D-DBTA拆分,可得到高纯度光活性（S）-（4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基哌啶（＞99%ee）;（3）同时,（R）-（4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基哌啶可以经过异丙醇/叔丁醇钾消旋化后再次拆分得到（S）-构型产物,使其可回收套用;（4）得到全新的光学纯苯磺酸贝他斯汀原料药合成路线,并对合成工艺进行放大。结论:发展了一种苯磺酸贝他斯汀原料药的新合成方法,以易于购买且价格更为低廉的2-吡啶甲酸、氯苯为原料,基于简单的化学反应,简便的实验操作,使用常规的设备,简单的工艺流程,使用化学拆分法得到ee值高达99%的光学纯贝他斯汀关键中间体,并将R-构型异构体进行消旋化回收套用处理。最终,我们得到的苯磺酸贝他斯汀原料药新合成工艺有以下几个特点:原料充裕且廉价易得,使用化学拆分法拆分关键中间体,不需要昂贵的手性催化剂催化得到光学纯产物,合成方法更为简单,条件温和,使用常规的工艺设备,能耗低,副反应少,成本低于市场平均水平,同时有利于环境保护,适合工业化生产光学纯抗过敏药物苯磺酸贝他斯汀。
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