论文部分内容阅读
近年来，各类抗生素与抗菌剂的耐药菌发展迅速，例如，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，给临床治疗造成了困难，现有药物尚控制此等耐药菌感染，因而，寻找创新结构抗生素是当今医药工作者的首要任务。 利奈唑酮属新型全合成抗菌剂，具有独特的作用机理，它抑制细菌蛋白质合成的最早期阶段，而与一般抗生素不相同，主要抑制革兰氏阳性细菌（敏感和耐药）如 MRSA、MRSE、肠球菌、链球菌等，毒副作用小，口服易吸收。 设计了三条合成路线，均成功地合成出利奈唑酮。第一种以文献合成方法为基础，对三步反应进行了改进，第二种与第三种合成方法迄今未见文献报道。第三种合成方法收率与第一种方法接近，其特点是：反应时间短，操作简便、成本低。 为了寻找抗革兰氏阳性菌活性更强的新噁唑烷酮，并进行构效（SAR）关系研究，设计并成功合成出五个系列的3，5-取代噁唑烷酮新化合物。5-位取代基分别为：乙酰氨基甲基、樟脑酰亚胺甲基、丁二酰亚胺甲基、1，3，4-1氢-三氮唑甲基及其它芳香杂环甲基，3′-位取代基分别为：3′-氟-4′-（4″-芳基哌嗪）苯基、3′-氟-4′-（4″-（非）取代哌啶）苯基、3′-取代（H，Cl，CF3）-4′-吗啉苯基。 测定了28种新嚼唑烷酮化合物的抗菌活性，发现多数新嚼唑烷酮化合物具有很好的抗菌活性，大部分化合物MIC50优于万古霉素4-250倍，优于舒他西林16-2000倍，优于环丙沙星32-2000倍，其中41、55、63、74、76对四种试验菌抗菌活性优于万古霉素等三种对照药，比较MIC90值，对四种耐药菌抗茵作用由于万古霉素2-250倍，优于舒他西林2-2000倍，优于环丙沙星32-2000倍。 构效关系（SAR）结果显示，苯环4′-位芳香哌嗪取代基，苯环3′-位氟、氢、氯取代，5-位乙酰氨基甲基、樟脑酰亚胺甲基取代，以上取代基有利于提高该类化合物抗革兰氏阳性菌活性，活性大小与5-位碳原子