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阿尔兹海默症是痴呆症中最为普遍的一种，患者会出现认知能力、空间能力、乃至行动能力障碍，并且最终导致死亡。其致病机制受到多方面影响，其中大脑中淀粉样多肽Aβ水平上升及Aβ错误折叠被普遍认为与阿尔兹海默症直接相关。研究表明，Aβ可以错误折叠为富含β折叠结构的纤维状聚集体，这些聚集体具有神经细胞毒性。本研究为了抑制Aβ有毒聚集体的产生，设计合成并且评价了一系列共价多肽抑制剂。基于共价策略的抑制剂在神经退行性疾病的研究中还未被普遍应用，在应用于阿尔兹海默症的各种抑制剂分子、药物分子、检测分子中未见报道。本研究希望将共价策略应用到各种针对阿尔兹海默症的分子中，并对未来的药物研发、疾病检测等做出有益贡献。研究首先进行了Aβ抑制剂的设计与合成。应用共价策略设计的抑制剂多肽分子包含两个部分：识别片段和共价结合片段。因为多肽在识别中具有高度特异性，所以识别片段选择能与Aβ16-20聚集疏水核心区相互作用的多肽片段。共价基团选择异硫氰基，因其在生理环境下可以高效地与氨基酸上的游离氨基发生反应，生成硫脲键。综合异硫氰基和不同的多肽识别片段的选择，本研究中设计并合成了6个具有共价功能的多肽。通过实验确证了它们具有共价反应活性，并且从中筛选出具有最好的抑制Aβ聚集为β折叠结构聚集体能力的抑制剂：P9-NCS。而后将P9-NCS对Aβ的聚集性质和共价反应位点进行进一步研究。研究结果表明P9-NCS可以特异性的与Aβ共价反应并产生硫脲键，且优势反应位点为Aβ上第16位赖氨酸的侧链氨基。即P9-NCS的识别片段倾向于首先通过非共价相互作用特异性地与Aβ16-20区域结合，将异硫氰基带到此区域附近帮助其与Aβ的Lys16的侧链氨基发生共价反应，由此强化相互作用。此外，P9-NCS可以有效抑制Aβ聚集为富含β折叠结构的纤维丝，并促进Aβ聚集为无定形聚集体。从细胞实验数据可知，P9-NCS可以抑制Aβ聚集产生的细胞毒性。而不含共价基团的对照组多肽就没有上述性质。这类具有特异识别功能的多肽共价分子能够因其位点选择性、稳定的共价作用等特点有望被广泛研究并用于阿尔兹海默症的治疗、检测等方面。