论文部分内容阅读
肝癌是世界第三大癌症，也是我国高发和危害极大的肿瘤。尽管肝癌来源于慢性肝炎的恶性转化这一观念已被普遍接受，然而，目前对肝炎-肝癌恶性转化的机制研究虽略有成效，但仍缺乏针对连续病变阶段的动态研究。本研究基于前期发现CD146是非可控性炎症关键节点分子进一步展开，旨在阐明CD146在肝炎-肝癌恶性转化中的作用，探索调控肝炎-肝癌转化的机制，从而为临床治疗提供新的理论依据。 为了探索CD146对肝炎-肝癌转化的作用与机制，构建了四种CD146全身或条件性敲除小鼠以及两种肝炎肝癌小鼠模型(即四氯化碳(CCl4)诱导的肝硬化模型和二乙基亚硝胺-四氯化碳(DEN-CCl4)联合诱导的肝癌模型）。在肝硬化模型中发现，CD146全身敲除(CD146KO)并不影响肝硬化的进程;相反，靶向CD146的功能性抗体AA98可明显减轻小鼠肝硬化症状，提示在肝硬化进程中可能存在CD146+促炎和抑炎两群细胞，AA98能阻断促炎细胞群的功能或者上调抑炎细胞群功能。在肝癌模型中，CD146KO小鼠的肝癌发生率明显降低，提示在肝硬化向肝癌转变过程中CD146+抑炎细胞群发挥着主要作用。 为进一步明确抑炎细胞群的类型，又分别利用三种CD146条件性敲除小鼠构建肝癌模型，包括内皮细胞特异性敲除(CD146EC-KO)、T细胞特异性敲除(CD146T-KO)及巨噬细胞特异性敲除(CD146M-KO)，结果发现肝癌发生率均无明显变化，提示在肝癌发生过程中可能存在其它促癌性CD146+细胞群。随后，通过流式细胞术发现，肝癌小鼠中存在髓样来源抑制性细胞(MDSC)的两种亚型，即CD146+MDSC与CD146-MDSC。更有意义的是，发现随着肝硬化进展，CD146+MDSC比例上调，而在经过CD146抗体治疗后比例明显下调，提示CD146+MDSC是促进肝硬化进展的促炎细胞群。这一上调现象在小鼠肝癌模型中同样得到验证，提示CD146+MDSC是促进肿瘤发生的抑炎细胞群。综上所述，CD146+MDSC与肝硬化及肝癌的发生呈正相关:即在肝炎中促炎、在肝癌中抑炎，提示CD146+MDSC是炎-癌转化的关键节点，MDSC通过CD146动态调控其功能促进肝炎-肝癌恶性转化，CD146可作为肝炎-肝癌恶性转化的治疗新靶点。