细胞极性在细胞的增殖分化、不对称分裂、迁移、信号转导以及形态变化等一系列生物过程中都起到至关重要的作用。细胞极性的缺失是细胞功能丧失以及癌症发生的标志性事件。细胞极性的建立和维持主要依赖于一系列蛋白质复合物，它们分布于细胞内的特定区域并限定细胞的分区和极化。在这些重要的蛋白质复合物中，Par-3(partitioning defective protein-3)/Par-6(partitioningdefective protein-6)/aPKC(atypical protein kinase C)复合物是从线虫、果蝇到哺乳动物细胞都相对保守的细胞极性调节因子。Par-3作为主体支架蛋白，可以连接Par-6和aPKC形成三元复合物，并调节神经细胞分化、上皮细胞极化、细胞定向迁移等一系列极化过程。Par-3的N-端结构域（Par-3 NTD）可以发生自身聚合，这种自聚合可以调控Par-3在细胞中正确定位，并促进其他极性蛋白质的特异性分布，从而建立细胞极性。Par-3 NTD可以自身聚合形成纤丝状结构，但是其分子机制尚未阐明。　　本论文综合利用晶体学方法、冷冻电镜和原子力显微镜等结构生物学方法对Par-3 NTD进行了研究，并得到了Par-3 NTD的晶体结构(分辨率为2.9(A))和Par-3 NTD高聚体的冷冻电镜结构（分辨率为6.1(A)）。在Par-3 NTD晶体结构中，一个不对称单元中有两个分子，这两个分子通过带有互补电荷的表面进行静电作用，按照“前对后”的模式进行堆积。冷冻电镜重构的Par-3 NTD高聚体结构显示，分子与分子间的静电相互作用介导了Par-3 NTD从横向和纵向两个方向进行堆积，形成了一个左手螺旋结构。破坏横向和纵向之间的静电相互作用可以破坏Par-3 NTD高聚体的形成，进而直接影响Par-3介导的上皮细胞极化过程。上述研究主要从结构生物学角度阐述了Par-3 NTD自身聚合形成纤丝状结构的分子机制。　　细胞不对称分裂是细胞极化研究的一个重要方面。在线虫中，细胞不对称性分裂是神经元多样性形成的基础，是线虫发育的重要过程。HAM-1(HSNabnormal migration-1)是在线虫中调控细胞不对称分裂的重要因子，其通过自身的不对称分布调控极性神经母细胞的不对称分裂，将细胞命运决定因子不均等地传递到子细胞中，从而产生不同命运的子代细胞，其中一个细胞执行程序性凋亡。Ham-1突变体致使神经母细胞的不对称分裂缺失，并使其中一个子细胞不能正常凋亡，从而产生两个子代细胞。已有研究发现，HAM-1可以利用N-端结构域(NTD)进行自身相互作用，这种相互作用直接影响HAM-1在细胞皮质区的特异性定位。但是HAM-1 NTD介导的多聚化调控其正确定位的分子机制目前还不清楚。　　在本论文中，我们利用结构生物学方法对HAM-1 NTD进行了研究，解析得到了HAM-1 NTD的晶体结构。通过分析发现，HAM-1 NTD在晶体堆积中依靠疏水相互作用形成二聚体。但是由于二聚体结构的“项面”有相互排斥的两个正电荷区域，HAM-1 NTD在溶液中主要形成不稳定的二聚体（但有多聚体形成的趋势）。通过研究，进一步发现HAM-1 NTD可以结合生物膜，并且与3-磷酸磷脂酰肌醇(PI(3)P)有特异性的相互作用。在尝试HAM-1 NTD与PI(3)P共结晶过程中，虽然没有得到其与PI(3)P的复合物的结构，但是根据结构中的硫酸根结合位点预测得到了PI(3)P与HAM-1 NTD可能的结合位点，其主要位于二聚体“项面”和“侧面”的正电荷区域。将这些位点的氨基酸进行突变，可以显著地破坏HAM-1 NTD与PI(3)P之间的相互作用。由于PI(3)P与之结合的位点正处于二聚体结构的“顶面”相互排斥的区域，带有负电荷的脂质与这些碱性氨基酸相互作用可以一定程度上抵消二聚体“顶面”之间的排斥作用，从而稳定HAM-1 NTD二聚体的形成。上述研究主要利用结构生物学的方法揭示了HAM-1 NTD二聚体形成及其与PI(3)P脂质相互作用的分子机制。