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结构复杂、骨架新颖的活性天然产物的发现,不但为生物合成和有机合成化学提供了新的目标分子和挑战,同时推动了药理学的研究,甚至会带来药物新靶标的发现,在某种程度上具有学科推动作用。
本文对六种药用植物木果楝(Xylocarpus Granatum)、割舌树(Walsurarobusta)、补骨脂(Psoralea corylifolia)、钩吻(Gelsemium elegans)、石子藤(Lycopodium casuarinoides)和冯钦三宝木(Trigonostemon chinensis Merr.f.fungi)进行了系统的化学成分研究和生物活性筛选。运用波谱学技术、化学反应沟通和X-ray单晶衍射等手段鉴定了107个化合物,其中新化合物36个,新骨架类型4种,修订前人报道的错误化学结构1个,以及纠正了本研究组前期发现的3个化合物的结构。新化合物类型包括柠檬苦素、单萜酚、生物碱、二萜,和间苯三酚倍半萜偶合物。经过活性筛选,发现一系列的化合物具有良好的细胞毒活性,抗微生物活性,抗寄生虫活性和乙酰胆碱酯酶抑制活性等。主要研究内容包括:
1)从木果楝种子中分离获得到23个化合物,包括柠檬苦素17个(1-17),四环三萜5个(18-22),香豆素1个(23),通过波谱和化学方法确定了这些化合物的结构,并对已知化合物xyloccensinU(8b)的结构进行了修正。化合物xylogranatinsA-D(1-4)和granaxylocarpinsA-E(5-9)为9个新的柠檬苦素类化合物,其中1-3,5,6为9,10-开环的新骨架化合物,化合物4则具有C-30与C-9相连的新骨架。活性筛选表明化合物1-6对P-388和A-549细胞显示良好的细胞毒活性(GI504.90-15.70μM)。
2)首次对割舌树化学成分进行研究,从其枝叶中分离获得9个柠檬苦素类化合物(24-32),其中walsuronoid A—C(24—26)为3个新化合物,化合物24为首次从楝科植物中发现的具有过氧结构的柠檬苦素,25和26则具有罕见的18(13→14)-abeo-iimonoid骨架。化合物24和25在浓度为40 μM时对疟原虫(Plasmodium falciparum)具有显著的抑制作用,并能够使疟原虫的形态畸变。
3)从中药补骨脂中分离获得28个化合物,其中包括异戊烯基黄酮16个(33—48)、单萜酚10个(49-58),香豆素2个(59和60),其中化合物corylifolsA-C(33—35),psoracorylifolA—E(49—53),和cyclobakuchiolC(54)为9个新结构。化合物52和53具有C-8与C-13偶联的新骨架。对16个异戊烯基黄酮的抗菌活性(S。aureusATCC25923和S.epidermidisATCC12228)和构效关系进行了研究,得到了具有指导意义的结果。研究还表明新骨架单萜酚类化合物具有显著的抗幽门螺旋杆菌(Hp-SS1和Hp-ATCC43504)的活性(MICs12.5-25μg/mL)。
4)从有毒植物钩吻中分离得到23个化合物,包括22个单萜吲哚生物碱(61-82)和1个重要的单萜生源前体(83)。生物碱61-65为5个新化合物,其中化合物61-64代表了1类罕见的N4-iridoid吲哚生物碱。通过波谱和化学方法等确定了化合物61-65的绝对构型,并对其生源形成提出了合理的假设。
5)从石松科石松属植物石子藤(蕨类)中共分离获得7个lycodine型生物碱(84—90),其中化合物huperzinineN-oxide(84)和8,15-dihydrohuperzinine(85)为新化合物,并对化合物84-90的抗乙酰胆碱酯酶活性进行了测试(石杉碱甲为阳性对照)。
6)三宝木为大戟科三宝木属植物,首次对其变种冯钦三宝木(T.chinensisMerr.f.fungi)进行了化学成分的研究。从其枝叶中分离获得14个化合物(91-104),包括9个二萜(91-99),3个苯丙素(100-102),1个木质素(103),1个甾体(104),其中TrigonochineneA-E(91-95)为5个新化合物。化合物91-94具有罕见的3,4-seco-cleistanthanic二萜骨架,化合物95是迄今为止报道的芳香度最高的四降二萜;已知化合物97为该植物的主要成分,首次作为天然产物被分离得到。化合物91-97对幽门螺旋杆菌,真菌和部分革兰氏阳性细菌有较强的抑制活性。
7)修正了本研究组前期从蓝桉中获得的新化合物macrocarpal-gl-A,macrocarpal-gl-B和macrocarpal-gI-F的结构,证明其为一类具有3,5-二甲酰基-异戊基-间苯三酚与杜松烷倍半萜偶合的新骨架类型的化合物,并重新命名为eucalptalA-C(105-107)。提出该类化合物独特的生源途径假设,这对研究其生源途径和全合成具有指导性意义。化合物105-107对人白血病细胞株(HL-60)具有较强的抑制活性,作用机理可能为对拓扑异构酶I的抑制。