由1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染所引发的艾滋病（AIDS）,严重威胁着人类生命健康。由于HIV-1自身的高变异性,临床上采用“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART）来进行抗艾滋病的治疗。逆转录酶（Reverse Transcriptase,RT）作为功能性蛋白,在HIV-1生命周期中负责将病毒单链RNA逆转录为双链DNA,是抗艾滋病药物研发的优选靶点之一。根据化学结构以及作用机制的不同,RT抑制剂可分为核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（Nucleos（t）ide Reverse Transcriptase Inhibitors,N（t）RTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRTIs）两类。其中,HIV-1 NNRTIs 作用于距离 RT 催化活性中心10 A的变构结合口袋（NNIBP）,具有高效、低毒、选择性强、结构多样的优点,是HAART的重要组成部分,但是临床上出现的毒副作用和耐药病毒株显著降低了该类药物的效价。芳基巯乙酰胺类化合物是经过高通量筛选发现的一类结构骨架新颖的HIV-1 NNRTIs。该类化合物对HIV-1野生株均具有亚微摩尔水平的活性,但其对HIV-1突变株的活性不佳。本论文第二章以芳基巯乙酰胺类NNRTIs为先导,基于NNRTIs经典“三点药效团”模型,利用生物电子等排和骨架跃迁的药物设计策略,分别设计并合成了系列A、B和系列C、D共37个新结构类型化合物,并进行了生物活性评价。细胞活性结果显示,系列A、B中大多数化合物对HIV-1野生株ⅢB具有微摩尔级的活性。化合物A-8（EC50=0.78 μM,SI=28）的活性最佳,与上市药物NVP相当（EC50=0.258μM,SI＞58）,且 A-8 对 HIV-1 RT 表现出与 NVP 和 ETR 相当的抑制能力,证明其作用靶标为HIV-1逆转录酶。此外,B-6还对突变株L100I（EC50=5.64 μM）和 RES056（EC50=22.24 μM）表现出微摩尔活性,而系列 C、D则对HIV-1失去活性。本论文第三章以芳基巯乙酰胺类NNRTIs“三点药效团”模型为基础,引入靶向进入通道的第四个药效团元素,建立具有“多位点结合”的作用特征的芳基巯乙酰胺类“四点药效团”模型。在该模型指导下,运用分子杂合原理设计合成了 18个新结构化合物（系列E、F、G）,希望进一步提高芳基巯乙酰胺类化合物的活性和抗耐药性。细胞活性结果显示,活性最好的化合物为F-4（EC50=0.31μM,SI=27）和 E-4（EC50=0.33 μM,SI=25.6）,较 NVP（EC50=2.78μM,SI＞4.27）相比活性提高约9倍左右。此外,化合物G-2和F-1对HIV-1 ⅢB也表现出与NVP相当的活性。因此,基于“四点药效团”模型对于吡啶环C-5位的修饰是对该类NNRTIs进一步优化的一次值得借鉴的尝试。综上所述,本论文以芳基巯乙酰胺类NNRTIs为先导,基于NNRTIs/RT共晶结构解析,在NNRTIs“三点药效团”和“四点药效团”模型的指导下,利用生物电子等排、骨架跃迁以及分子杂合等药物设计策略,对先导化合物进行了多样的结构修饰,共设计合成了 3类共55个具有全新分子结构的化合物。经细胞活性筛选发现了多个对HIV-1 ⅢB具有微摩尔到纳摩尔水平抗病毒活性的化合物,且这些化合物经靶标活性验证了它们的作用靶标为HIV-1 RT。此外,初步的构效关系探索为后续芳基巯乙酰胺类NNRTIs的开发提供了基础和借鉴。