寄生虫病是世界范围内广泛存在的严重的地方性传染病。这类疾病的预防和治疗主要采用化学治疗剂。目前临床使用的药物主要是通过阻断寄生虫在寄主体内生活史中相应的环节而起作用，同时易引起耐药性。本文以疟原虫半胱氨酸蛋白酶（facipain）和克鲁斯氏锥体虫半胱氨酸蛋白酶（cruzain）为药物作用靶点，采用将计算机分子模拟设计和化学结构修饰相结合的方法，设计合成了芳基取代2-丙烯-1-酮、丙烯酰胺和酰肼三类化合物，经¹H-NMR和MS确定了其化学结构，并分别使用红细胞培养法和高通量酶法进行抗疟和抗克鲁斯氏锥体虫活性筛选，为研究开发新一代抗寄生虫药物奠定了基础。 1993年Christing S.Ring等人通过计算机分子模拟类同法构建出疟原虫半胱氨酸蛋白酶的三维空间结构，并采用DOCK程序发现了疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂的先导化合物N₂，N₂’-双（2-羟基-1-萘亚甲基）草酰肼，经结构改造后，初步证实芳基酰肼和芳基取代2-丙烯-1-酮两类化合物具有一定的抗疟原虫活性。在此基础上，我们根据克鲁斯氏锥体虫半胱氨酸蛋白酶（cruzain）的三维空间结构，采用DOCK程序对前期研究中的抑酶活性最强的萘酰肼化合物z1与该酶拟合的情况进行了研究，来指导化学结构修饰。以2，3-二羟基萘为起始原料，经甲醚化保护、硝化、还原、氮甲基化、甲酰化、脱保护基和缩合等共七步反应，制得目标化合物N’-（2，3-二羟基-4-二甲氨基-1-萘亚甲基）-3-羟基-2-萘甲酰肼（z7），共设计合成7个目标化合物z2～z8，其中化合物z7抑制cruzain的IC₅₀值约为0.20μmol/L，其活性强度是化合物z1的两倍多，化合物z7是该项目研究中发现的活性较高的化合物之一。上述结果表明：计算机辅助药物设计DOCK程序不仅在先导化合物的发现中起重要作用，而且也可以用来指导先导化合物的进一步化学结构修饰和优化。 为了改进（E）-1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮类化合物合成方法Claisen-Schmidt缩合反应，使用有机碱DBU（1，8-diazobicyclo［5.4.0］undec-7-ene）替代氢氧化钠作为催化剂，实现了芳香醛与酮的Claisen-Schmidt缩合反应，设计和合成了12个（E）-1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮化合物，反应收率为30～90％。同时，还完成了羟基取代的沈阳药科大学博士学位论文 摘要一该类化合物的固相合成方法研究，建立了羟基取代的a＞l，3－二芳基上－丙烯＊－酮系列化合物库的固相平行合成的操作工艺，并进行批量平行合成试验，合成了20个羟基取代的（卜l，3－二芳基士－丙烯刁酮衍生物格），为这类化合物的组合合成准备了条件。该类化合物的抗疟活性较弱，其中部分化合物有一定的抗克鲁斯氏锥体虫活性，化合物爬)lo，4，5－三氟苯基)刁（2－氯喳脉3－基）2－丙烯刁－酮归)抑伟Cfl．－．－－－－．－－ll的r。为 lmpOMi。 应用生物电子等排代换理论对o卜l，3二芳基上－丙烯刁－酮类化合物进行结构修饰得到爬＞N－芳基习－芳基《－丙烯酚胺衍生物。这是该项目涉及的第三类化合物c选用了四种酚化方法，合成了143个该类化合物恤 X此外，还进行了田)N－芳基苯丙烯酚胺衍生物的固相合成初步探索。 首次证明田)－N－芳基S－芳基工－丙烯酞胺衍生物的抗寄生虫活性。其中抗疟活性较强的化合物仰－N－O，个二氟苯基)习－p，个二氯苯基)上－丙烯酚胺D)抑制氯喳耐药疟原虫株（WZ）和氯喳敏感疟原虫株①6)的IC。。值均为0．49mpol／L。田)－N－的－甲氧基喳琳S－基)上－（，个二氯苯基）毛－丙烯酚胺（k38抑制氯喳耐药疟原虫株仰2和氯睦敏感疟原虫株①6）的IC扣值均为0．27…OMi。该类化合物的耐药指数明显小于对照药氯喳的耐药指数，说明该类化合物有望克服抗疟药的耐药性问题。化合物（E）－N－（5－甲硫基－IH－1，2，4－三哇－3－基）－3－IS－（4－滇苯基）陕哺－2－基1－2－丙烯酚胺出)和（）N＜4－碘苯基)习＜4－澳嚏吩工－基)2－丙烯酚胺（k78）的抑制克鲁斯氏锥体虫半脐氨酸蛋白酶的活性较强，其 IC。。值分别约为 0．3 Pmol几和0．4mpol／L。在总结该类化合物的构效关系基础上，通过DOCK计算，研究了其中活性较高的化合物伙)与c…n可能的亲合作用方式，为下一步研究工作指明了方向。