【摘 要】
:
阿尔茨海默症、帕金森病、II型糖尿病(T2DM)和其它一些与老龄化相关的退行性疾病都与蛋白质的错误折叠以及随之产生的不溶性蛋白质的沉积相关,这些蛋白质沉积物由富含β-折叠的
论文部分内容阅读
阿尔茨海默症、帕金森病、II型糖尿病(T2DM)和其它一些与老龄化相关的退行性疾病都与蛋白质的错误折叠以及随之产生的不溶性蛋白质的沉积相关,这些蛋白质沉积物由富含β-折叠的纤维状聚集体组成。人胰岛淀粉样多肽(hIAPP)是一种含有37个氨基酸残基的肽链,通常与胰岛素一起由胰岛β细胞分泌,hIAPP在胰岛β细胞表面的聚集以及由此形成淀粉样斑块的过程与T2DM的病理学有着密切的关系。在T2DM的异常代谢条件下,hIAPP会对β细胞产生破坏作用。胆固醇是细胞膜的重要组分,参与脂筏区的形成,在T2DM患者体内发现的胰岛β细胞中胆固醇含量的升高可能与β细胞功能的下降和胰岛素分泌的异常相关。然而,我们尚不清楚hIAPP在膜表面的聚集以及对膜的破坏活性与胆固醇有怎样的关系。因为hIAPP的N端11-17区域(R11LANF15LV17)的三个残基R11、F15、V17的排列方式与介导跨膜蛋白与胆固醇结合的“反向的识别胆固醇的氨基酸共有序列(CARC)”的排列模式(K/R)-X1-5-(Y/F)-X1-5-(L/V)相符,因此我们想知道胆固醇能否调节hIAPP与磷脂膜的作用?hIAPP中组成CARC基序的三个关键残基是否能够介导hIAPP与胆固醇的特异性识别?脂质体成分的不同如何影响hIAPP与胆固醇的作用?为此,我们首先使用染料泄漏荧光实验、ThT荧光光谱、核磁共振波谱、圆二色谱等方法探测了hIAPP和hIAPP1-19与不同组成的脂质体(包括DOPC、DPPC和DOPC/DPPC)的相互作用以及胆固醇的影响,并研究了位于N端CARC区域的苯丙氨酸(F15)对肽与胆固醇识别的敏感作用。我们发现胆固醇的存在增加了hIAPP和hIAPP1-19与这些磷脂膜结合的亲和力,加大了磷脂膜的损伤,而且胆固醇在磷脂膜内的聚集会进一步增加两个肽对磷脂膜的破坏程度。而由亮氨酸取代F15后,两个变异体对含胆固醇的磷脂膜的亲和力和破坏程度较野生型肽都显著减小。此外,F15还对hIAPP的纤维化聚集起加速作用,该作用在本质上与胆固醇无关。我们的结果表明,在hIAPP与胆固醇的特异性结合以及由此产生的对磷脂膜的破坏活性中,F15起了重要的作用。此外,我们还发现,胆固醇在不同成分磷脂膜内分布的不同会影响hIAPP与磷脂的相互作用以及hIAPP破坏磷脂膜的能力。随后,我们构建了更接近生物膜的脂质体系DOPC/DOPG/DPPC/DPPG20/5/70/5和DOPC/DOPG/DPPC/DPPG/Chol 20/5/45/5/25,进一步研究了hIAPP1-19与磷脂膜的结合和对磷脂膜的破坏性能以及胆固醇在其中的作用,并研究了符合CARC基序模式的11-17肽片段中三个骨架残基被其它残基替换后得到的各种hIAPP1-19变异体与含有和不含胆固醇的磷脂膜的相互作用。我们还以SDS/DPC混合胶束作为膜模拟体系,利用二维NMR检测了hIAPP1-19与胆固醇的相互作用模式。我们的结果表明,在三个CARC骨架残基中,芳香族残基F15在介导hIAPP1-19与胆固醇的相互作用中起最重要的作用,其次是第11位的精氨酸(R11),最后是第17位的缬氨酸(V17)。hIAPP1-19与胆固醇之间的特异性相互作用促进了肽与磷脂膜的结合并加重了肽对磷脂膜的损伤。在胶束体系中通过核磁共振观测到了hIAPP1-19与胆固醇的相互作用以及F15L残基替换导致的与胆固醇相互作用的减弱。
其他文献
MoSi2以其较高的熔点(2030°C),较低的密度(6.24 g/cm3)和优异的高温抗氧化性,引起了广泛的关注和深入的研究,被认为是极具竞争力和发展潜力的高温结构材料。然而MoSi2具有室温韧
目的:旨在研究未接受抗凝治疗的健康人外源补充维生素K2是否影响凝血功能。方法:招募25至40岁的健康男性和女性共40名给予每天补充90ug维生素K2(MK-7),在补充维生素K2第0天、7天、30天采集外周血检测凝血指标:活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、国际标准化比值(INR),凝血因子Ⅱ活性(FⅡ:C)、凝血因子Ⅶ活性(FⅦ:C)
本文通过分析《美国绿色建筑评估体系第四版-住宅及施工》的翻译过程,揭示了语境理论在翻译中的应用,验证了语境理论在提升译者工作效率方面的可行性。首先,通过综述前人的研
目的:探索青蒿素类药物(蒿甲醚)对2型糖尿病模型—db/db小鼠糖脂代谢的影响及其潜在机制。方法:取8周龄雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠分为4组(n=6):空白对照组(NC组)(db/+小鼠,1%
目的:对轻、中度IUA患者宫腔粘连组织行宫腔镜下钝性及微剪刀分离术,术后口服低剂量雌激素来加强子宫内膜修复,观察宫腔粘连临床疗效并观察用药前后患者子宫内膜中TGF-β1的表达情况和腺体计数的变化,以期探明雌激素对IUA的疗效机制,为临床提供理论依据。方法:标本收集:2017年3月至2018年12月延安大学附属医院妇科门诊宫腔镜下诊断为IUA的患者,其中,轻度组30例、中度组30例作为观察组,因输卵
南朝友情诗是反映南朝时期文士生活、文人交往、社会风尚的一面镜子,它在继承以往文学传统的基础上,迎合时代特征,顺应文学发展的趋势,形成了自己的特征。对南朝友情诗的研究有助于我们了解那个年代文人的交游、仕宦经历,感受特殊时代背景下文人的心路历程。本文以南朝文人及作品为基础,关注南朝友情诗的发展,分五个部分对南朝友情诗进行研究。第一部分着眼于友情诗的界定,在概念分析基础上对研究对象加以界定,对南朝友情诗
社会语言学是从社会环境角度来考察语言,与社会、语言和翻译都密切相关。随着现代化进程加快,中国对外交流增多,许多社会语言新问题也随之而来,因此引介国外社会语言学书籍既有理论上的也有实践上的意义。基于此,笔者选取Ronald Wardhaugh所著的《社会语言学引论》中的第10—13章作为翻译原文文本,内容涉及民族学和民族方法论、同等和礼貌、行为和交流以及语言和性别等。基于纽马克的文本类型分类,笔者在
吡虫啉是一种使用广泛、低毒、高效的新烟碱类杀虫剂,主要防治各种农作物上的刺吸式口器害虫,如蚜虫、蚜虫、飞虱、粉虱、叶蝉、蓟马等。但过量使用该杀虫剂会对环境和人体造成威胁,因此研究吡虫啉在农作物上的残留、分布、转化对减少吡虫啉的使用量十分重要。本论文选取吡虫啉施药较多的番茄作为对象,对吡虫啉在番茄上的残留特征及代谢进行研究,其结果如下:1.吡虫啉在推荐剂量(番茄:4 g~6 g)的低剂量的0.5、0
讽刺是人类社会的共性,存在于各民族和各种语言中。讽刺诗是世界性的诗歌体裁。“讽刺”这个词源于古希腊语,即“萨蒂尔”(satire),萨蒂尔是古希腊神话中的一位滑稽可笑的小
本试验选用同一杂交亲本组合中选育的遗传背景和生育期很相近的姊妹系DN20和DN22进行盆栽试验,通过氮素、外源激素、伤根处理,研究了在寒地低温环境分蘖萌发生长过程中植株可溶性糖含量、植株全氮含量、叶片可溶性蛋白含量、叶片谷氨酰胺合成酶活性分蘖相关基因表达量等变化,探讨氮素和激素调节分蘖发生过程中起到的作用以及相互关系,旨在研究秧苗伤根对水稻分蘖发生影响机理及外部调控分析。研究结果表明:(1)插秧时