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姜黄素(Curcumin,Cur)是从多年生姜科植物姜黄Curcuma longaL.中提取的一种酚类化合物。其化学名称为:1,7-双(4-羟基-3-甲氧基苯)-1,6庚二烯-3,5-二酮。炎症反应是许多慢性疾病发病的重要机制,例如神经退行性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、肺部疾病、癌症。目前已经发现姜黄素可以缓解众多炎症类相关的疾病如肺部疾病以及神经退行性疾病等,同时姜黄素能够抑制炎性细胞促炎性细胞因子IL-lβ,TNF-α,NO和IL-6等的产生。然而对于姜黄素抑制炎症的具体机制还需更深入的探索。microRNAs(miRNAs)是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的单链非编码微小RNA,通过与其靶基因mRNA的3’端非翻译区结合,在转录后水平调节基因的表达,从而参与和调控多种生物过程。miRNAs的差异性表达或遗传改变都会影响其对靶基因的表达调控,涉及到许多疾病包括炎症性疾病的发病机制。其中miR-155作为热点分子,在调节炎症相关疾病中起关键作用。众多研究结果报道了姜黄素通过调节miRNAs阻止肿瘤细胞生长,而关于姜黄素是否通过miRNAs途径调节炎症以及其具体的调节机制少有报道。本课题我们研究了姜黄素对LPS和BLM诱导的炎性反应的抑制作用及其机制。1、发现姜黄素可以通过调节miR-155抑制LPS诱导的炎症反应;研究首先通过用革兰氏阴性菌产物Lipopolysaccharide(LPS)分别刺激鼠源巨噬细胞RAW264.7以及人源的THP-1巨噬细胞,用实时荧光定量PCR(Q-PCR)实验方法发现在LPS刺激后的细胞中miR-155水平较正常细胞水平高出7倍。随后用不同浓度姜黄素干预这一过程发现其可以抑制LPS诱导的miR-155的产生。进一步研究发现PI3K/AKT通路在姜黄素抑制炎症反应中起到关键作用。姜黄素通过PI3K-AKT通路抑制miR-155的表达和炎症因子TNF-α和IL-6的分泌水平。在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中,姜黄素治疗可以缓解脓毒症的症状并下调miR-155的表达水平。上述实验结果证实了姜黄素可以通过调节miR-155抑制LPS诱导的炎症反应。2、发现姜黄素可以通过调控midkine抑制肺间质性纤维化肺间质性纤维化同样是炎症导致的一类疾病,由于炎症引起的各种细胞因子的分泌失调,使机体生理性愈合转变为病理性纤维化。本课题利用Bleomycin(BLM)构建了小鼠肺纤维化模型并探讨了姜黄素通过抑制炎症改善肺间质纤维化的作用。研究发现姜黄素可以缓解BLM诱导的纤维化小鼠发病症状。进一步研究发现,姜黄素可以抑制BLM诱导的midkine(MK)表达水平的上调。综上所述,本课题证实了姜黄素可以通过调控miR-155抑制LPS诱导的炎症反应,缓解LPS诱导的脓毒症;姜黄素可以通过调节midkine抑制BLM诱导的炎症,改善肺间质性纤维化。