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目的:肿瘤蛋白p53（Tumor Protein P53,TP53）抑癌基因的遗传改变在包括非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）在内的5%-80%的人类癌症中发生,在肿瘤发生和发展中发挥着重要作用。既往研究显示,TP53突变在NSCLC中提示预后不佳,但TP53突变在不同病理亚型NSCLC患者中的预后价值尚待研究,而且TP53外显子突变特征和类型是否具有不同的预后价值也仍不明确。本研究旨在探讨TP53突变在不同病理亚型NSCLC,即肺腺癌（lung adenocarcinoma,LUAD）和肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma,LUSC）中的预后价值,及TP53突变分型对LUAD和LUSC患者的预后影响。方法:自The Cancer Genome Atlas公共数据库的pan lung cancer数据集中检索了NSCLC患者的基因组和临床病理特征数据。对LUAD和LUSC患者中TP53突变状况（突变型TP53:mutant-type,TP53-Mut;野生型TP53:wild-type,TP53-WT）、伴发基因状况和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）进行相关性分析;利用单因素和多因素COX分析,根据TP53突变状况（TP53-Mut vs.TP53-WT）和四种TP53分类方法（LOF vs.non-LOF;Hotexon vs.non-Hotexon;disruptive vs.non-disruptive;EAp53 High-risk vs.Low-risk）,分别对NSCLC全数据集和Ⅰ-Ⅲ期NSCLC队列患者的无病生存期（Disease-free survival,DFS）和/或总生存期（Overall survival,OS）进行预后影响分析,最终评价TP53突变和不同亚型对LUAD和LUSC患者的预后影响。结果:1.NSCLC全数据集（n=1053）1.1 TP53突变和伴发突变状况共纳入1053例患者,其中LUAD占53.8%（n=566）,LUSC占46.2%（n=487）。LUAD和LUSC患者的TP53突变发生率分别为46.6%（264/566）和82.3%（401/487）。在LUAD患者中,TP53-Mut患者较TP53-WT患者更易发生经典致癌基因共突变:人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变（16.1%vs.7.3%,P=0.001）,间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）重排（8.6%vs.3.6%,P=0.02）,BRAF突变（10.4%vs.5.0%,P=0.021）等。而TP53-Mut患者伴发KRAS突变的比例显著低于TP53-WT患者（21.8%vs.33.7%,P=0.002）,且TP53-WT患者较TP53-Mut患者更可能携带KRAS G12X突变（31.4%vs.17.9%,P<0.001）。在LUSC患者中,TP53-Mut患者的伴发基因突变频率较TP53-WT患者显著更高,其中前五位主要包括:肌联蛋白（titin,TTN）（76.7%vs.44.6%,P<0.01）,CUB和Sushi多域结构3（CUB and Sushi multiple domains 3,CSMD3）（48.4%vs.21.7%,P<0.01）,2型ryanodine受体（The type 2 ryanodine receptor,RYR2）（42.6%vs.26.5%,P=0.009）,脂蛋白受体相关蛋白1b（lipoprotein receptor-related protein 1b,LRP1B）（38.8%vs.18.1%;P<0.01）和轴丝动力蛋白重链5（Dynein axonemal heavy chain 5,DNAH5）（21.6%vs.8.4%;P=0.009）等。2.单样本NSCLC数据集（n=1021）为了保证数据分析的严谨性,本数据集仅纳入了具有单样本的NSCLC患者的基因信息、临床病理学特征和生存数据。共纳入1021例NSCLC患者,其中LUAD 551例;LUSC 470例。2.1 TP53突变与TMB单样本NSCLC数据集患者（n=1021）的所有外显子区域的突变集合为31.483Mb。LUAD患者的TMB较LUSC患者无显著差异（6.11 mut/Mb vs.6.44 mut/Mb,P=0.363）。在LUAD患者中,TP53-Mut患者的TMB显著高于TP53-WT患者（9.5 mut/Mb vs.3.6 mut/Mb,P<0.01）。而在LUSC患者中,TP53-Mut的患者与TP53-WT患者的TMB无显著性差异（6.5 mut/Mbvs.6.0 mut/Mb,P=0.53）;但TP53 Hotexon的患者的TMB显著高于TP53 non-Hotexon患者（6.7 mut/Mb vs.5.8 mut/Mb,P=0.035）。2.2 TP53突变对LUAD和LUSC患者的OS预后影响单因素分析显示,TP53-Mut LUAD患者的m OS较TP53-WT患者有缩短趋势（43个月vs.53个月,P=0.098）;而TP53-Mut LUSC患者的m OS较TP53-WT显著延长（57个月vs.29.0个月,P=0.024）。多因素分析显示,TP53-Mut不是LUAD患者OS的独立预后因素（HR=0.81,95%CI:0.59-1.1,P=0.212）,但TP53-Mut是LUSC患者OS的良好的独立预后因素（HR=0.65,95%CI:0.44-0.95,P=0.026）。2.3四种TP53-Mut分类对LUAD和LUSC患者的OS预后影响分析2.3.1 LUAD患者四种TP53-Mut分类对LUAD患者OS预后影响的单因素分析结果:1)LOF vs.TP53-WT:P=0.12;non-LOF vs.TP53-WT:P=0.22;2)Hotexon vs.TP53-WT:P=0.23;non-Hotexon vs.TP53-WT:P=0.073;3)disruptive vs.TP53-WT:P=0.16;non-disruptive vs.TP53-WT:P=0.19;4)EAp53High-risk vs.Low-risk:P=0.72;EAp53 High-risk vs.TP53-WT:P=0.094;EAp53 Low-risk vs.TP53-WT:P=0.44。前三种TP53突变的分类方法,发现不同TP53-Mut分类亚型患者m OS与TP53-WT患者m OS均无显著性差异。但EAp53分类方法发现,High-risk亚组患者的m OS与Low-risk亚组患者无显著差异（P=0.72）,但发现High-risk亚组患者的m OS较TP53-WT患者有缩短趋势（P=0.094）,而Low-risk亚组患者m OS与TP53-WT患者无显著性差异（P=0.44）。2.3.2 LUSC患者四种TP53-Mut分类对LUSC患者OS预后影响的单因素分析结果显示:1)LOF vs.TP53-WT:P=0.081;non-LOF vs.TP53-WT:P=0.025;2)Hotexon vs.TP53-WT:P=0.029;non-Hotexon vs.TP53-WT:P=0.077;3)disruptive vs.TP53-WT:P=0.016;non-disruptive vs.TP53-WT:P=0.081;4)EAp53 High-risk vs.Low-risk:P=0.088;EAp53 High-risk vs.TP53-WT:P<0.01;EAp53 Low-risk vs.TP53-WT:P=0.45。前三种TP53-Mut分类方法,发现TP53-Mut患者m OS较TP53-WT患者m OS显著延长或有延长趋势,但并未观察到不同TP53突变分类患者之间的m OS差异。而在EAp53突变分类中发现,High-risk亚组患者的m OS较Low-risk亚组患者具有延长的趋势（P=0.088）,而且发现High-risk亚组患者的m OS较TP53-WT患者显著延长（P<0.01）,但Low-risk亚组患者m OS与TP53-WT患者无显著性差异（P=0.45）。提示EAp53 TP53突变的分类方法可以将TP53突变LUSC患者进一步细分为预后好和预后差的亚组。3.Ⅰ-Ⅲ期术后队列NSCLC数据集（n=931）3.1 TP53突变对LUAD患者的DFS和OS预后影响对LUAD患者DFS预后影响的单因素分析显示,TP53-Mut患者的m DFS与TP53-WT患者之间无显著性差异（P=0.64）。多因素分析显示,TP53-Mut不是I-III期术后LUAD患者DFS的独立预后影响因素（HR0.86,95%CI 0.55-1.4,P=0.513）。四种TP53-Mut分类对DFS预后分析结果:1)LOF vs.TP53-WT:P=0.37;non-LOF vs.TP53-WT:P=0.93;2)Hotexon vs.TP53-WT:P=0.98;non-Hotexon vs.TP53-WT:P=0.22;3)disruptive vs.TP53-WT:P=0.25;non-disruptive vs.TP53-WT:P=0.76;4)EAp53 High-risk vs.TP53-WT:P=0.70;EAp53 Low-risk vs.TP53-WT:P=0.69。结果显示,四种TP53-Mut不同分类LUAD患者之间的m DFS以及与TP53-WT患者的m DFS均无显著性差异。对LUAD患者OS预后影响的单因素分析显示,TP53-Mut患者的m OS与TP53-WT患者并无显著性差异（49个月vs.54个月,P=0.13）。多因素分析显示,TP53-Mut不是I-III期术后LUAD患者OS的独立预后的影响因素（HR=0.8,95%CI:0.57-1.1,P=0.192）。四种TP53-Mut分类对m OS预后影响的单因素分析结果:1)LOF vs.TP53-WT:P=0.18;non-LOF vs.TP53-WT:P=0.23;2)Hotexon vs.TP53-WT:P=0.27;non-Hotexon vs.TP53-WT:P=0.095;3)disruptive vs.TP53-WT:P=0.18;non-disruptive vs.TP53-WT:P=0.24;4)EAp53 High-risk vs.TP53-WT:P=0.16;EAp53 Low-risk vs.TP53-WT:P=0.31。结果显示,以上四种不同TP53突变分类LUAD患者的m OS与TP53-WT患者m OS均无显著性差异。3.2 TP53突变对LUSC患者的DFS和OS预后影响对LUSC患者DFS预后影响的单因素分析显示,TP53-Mut患者的m DFS与TP53-WT患者无显著性差异（P=0.8）。多因素分析显示,TP53-Mut不是I-III期术后LUSC患者DFS的独立预后的影响因素（HR=0.95,95%CI:0.467-2.0,P=0.899）。四种TP53-Mut分类对OS预后影响的单因素分析结果:1)LOF vs.TP53-WT:P=0.58;non-LOF vs.TP53-WT:P=0.46;2)Hotexon vs.TP53-WT:P=0.68;non-Hotexon vs.TP53-WT:P=0.88;3)disruptive vs.TP53-WT:P=0.71;non-disruptive vs.TP53-WT:P=0.41;4)EAp53 High-risk vs.TP53-WT:P=0.76;EAp53Low-risk vs.TP53-WT:P=1.00。结果显示,以上四种TP53突变的分类方法,TP53-Mut患者的m DFS较TP53-WT患者均为无显著性差异。对LUSC患者OS预后影响的单因素分析显示,TP53-Mut患者的m OS较TP53-WT患者显著延长（62个月vs.29个月,P=0.015）。多因素分析结果显示,TP53-Mut是I-III期术后LUSC患者m OS的独立良好的预后影响因素（HR=0.65,95%CI:0.44-0.95,P=0.028）。四种TP53-Mut分类对OS预后影响的单因素分析结果:1)LOF vs.TP53-WT:P=0.069;non-LOF vs.TP53-WT:P=0.014;2)Hotexon vs.TP53-WT:P=0.017;non-Hotexon vs.TP53-WT:P=0.069;3)disruptive vs.TP53-WT:P=0.0098;non-disruptive vs.TP53-WT:P=0.075;4)EAp53 High-risk vs.Low-risk:P=0.089;EAp53 High-risk vs.TP53-WT:P=0.0057;EAp53 Low-risk vs.TP53-WT:P=0.38。结果显示,前三种TP53-Mut分类方法,仅发现TP53-Mut患者m OS较TP53-WT患者m OS显著延长或有延长趋势,但并未观察到不同TP53突变类型患者之间的m OS差异。但在EAp53TP53-Mut分类中,High-risk亚组患者的m OS较Low-risk亚组患者具有延长的趋势（P=0.089）;而且发现High-risk亚组患者的m OS较TP53-WT患者显著延长（P=0.0057）,但Low-risk亚组患者m OS与TP53-WT患者并无显著性差异（P=0.38）。提示EAp53 TP53突变的分类方法可以将TP53突变LUSC患者进一步细分,能够从TP53突变LUSC患者中鉴别出预后更好的亚组人群,是一种更加合理的分类模式。结论:1.TP53突变和伴发基因状况在LUAD和LUSC患者中存在显著性差异。TP53-Mut的LUAD患者较TP53-WT LUAD患者的TMB水平更高;而TP53-Mut的LUSC患者与TP53-WT LUSC患者的TMB并无显著性差异。2.TP53突变对LUAD和LUSC患者预后的影响不同。TP53-Mut的LUAD患者预后趋向于更差,而TP53-Mut的LUSC患者预后更好。3.EAp53突变分类方法能够更加精准的判断TP53突变患者的预后,特别是能够鉴别出TP53-Mut的LUSC患者中预后更好的亚组人群。