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背景:重度抑郁症(major depressive disorders,MDD)是一种严重的精神障碍,对公共卫生、社会经济等造成了巨大影响,但是它的发病机制迄今仍不清。据报道MDD患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)轴存在异常,而NR3C1和NR3C2基因编码的糖皮质激素受体和盐皮质激素受体在HPA轴稳态中发挥着不可替代的作用。目的:1、通过研究与HPA轴相关基因NR3C1和NR3C2的6个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点 rs6191、rs6196、rs10482614、rs1512325、rs1512342 和 rs2070951 与抑郁症的关系,以探讨这两个基因多态性在MDD发病机制中发挥的作用。2、通过NR3C1和NR3C2基因的这6个SNPs位点与抗抑郁疗效的关系,为个体化抗抑郁治疗提供生物学依据。方法:1、采用病例对照研究,523例MDD患者组成患病组,985名健康人组成对照组,用SHEsis、R以及GMDR分析6个SNPs对MDD发病风险的影响。2、符合条件的患者给予单一的文拉法辛抗抑郁治疗,评价疗效的主要指标是汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。治疗的第6周末根据减分率将患者分为有效组(减分率≥50%)和无效组(减分率<50%),以及根据第6周末的HAMD评分将患者分为缓解组(HAMD-6≤7)和未缓解组(HAMD-6>7)。采取不同的分类方式探究6个SNPs对文拉法辛疗效的影响。4、通过检测文拉法辛治疗前后促甲状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平的变化,探究激素变化对文拉法辛疗效的影响。5、将内分泌指标变化作为内表型,探究相关内表型与NR3C1和NR3C2基因多态性的关系。6、采用R进行t检验、χ2检验以及5种遗传学模型分析。使用SHEsis计算每个SNP的等位基因频率、基因型频率、哈温平衡p值以及优势比,采用GMDR进行基因交互分析。该实验已获得上海市人类遗传资源伦理委员会审核与批准,受试者签署知情同意书。结果:1、在MDD患病组和正常对照组之间,无论总体分析还是对性别分层,6个SNPs等位基因和基因型频率均无统计学差异且不存在交互作用(p>0.05)。2、在为期6周的文拉法辛单药治疗过程中,rs1512325位点T/T基因型患者间的HAMD评分较其他基因型患者下降趋势明显(p<0.001);rs6196位点的G/G基因型患者的HAMD评分也有明显下降趋势(p=0.003)。性别分层后发现,这种差异性有且仅在男性中表现(prs6196=0.038,prs1512325<0.001)。3、在缓解组和未缓解组之间,rs1512325位点的等位基因频率有显著差异性,T等位基因在缓解组中的频率显著高于未缓解组(p=0.015,OR=1.873,95%CI=[1.13～3.10])。该位点的基因型频率也有显著差异性,T/T基因型频率在缓解组中显著高于未缓解组(p=0.03)。通过五种遗传学模型分析,rs1512325的显性模型是拟合度最好的。性别分层后,这种差异有且仅在男性中表现。此外,我们发现男性中rs1512325、rs1512342和rs6191之间存在着强交互作用,rs1512325-rs1512342-rs6191的T/C-T/C-G/G的基因型患者更容易缓解。4、文拉法辛治疗后,TSH在未缓解组中水平降低,在缓解组中水平升高。这种差异有且仅在男性中表现(p=0.004)。5、在男性中,TSH浓度变化作为内表型,NR3C1和NR3C2基因的6个SNPs在TSH水平升高组和降低组间的等位基因频率和基因型频率无统计学差异且不存在交互作用。结论:NR3C1的3个SNPs 位点(rs6191、rs6192 和 rs10482614)和NR3C2的3个SNPs 位点(rs1512325、rs1512342 和 rs2070951)可能和重度抑郁症发病风险无关。NR3C2的rs1512325位点对文拉法辛治疗重度抑郁症有影响,且只在男性中有影响。男性MDD患者在文拉法辛治疗过程中,TSH水平升高促进缓解。但是这种TSH水平的升高可能和NR3C1和NR3C2基因多态性无关。