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中药雷公藤在我国长期用于免疫性疾病、妇科肿瘤等的治疗。但由于毒性较大，且作用机制不清，限制了其在临床上的应用。在本研究中，我们致力于寻找高效低毒和具有明显抗肿瘤作用的雷公藤活性成分，研究其作用机制，并在此基础上设计联合用药方案，寻找新的肿瘤治疗策略。 雷公藤中最主要的抗肿瘤活性成分为雷公藤内酯醇(Triptolide)，但其毒性很大。因此，我们合成一系列triptolide衍生物，对它们的抗肿瘤作用进行评价。我们全面评价了正在进行一期临床研究用于治疗关节炎的triptolide衍生物LLDT-8和全新结构的衍生物LLDT-144的体内外抗肿瘤作用，并对其抗肿瘤机制进行了研究。我们发现LLDT-8和LLDT-144都具有广谱的体外抗肿瘤活性，能够有效克服P-糖蛋白介导的多药耐药，导致细胞周期S期阻滞以及诱导肿瘤细胞凋亡。在裸鼠体内，LLDT-8和LLDT-144对前列腺癌都具有显著的抗肿瘤作用，并且无明显毒性。LLDT-8和LLDT-144的抗肿瘤作用均通过抑制基因的转录活性而实现。因此，LLDT-8和LLDT-144是具有明显抗肿瘤作用的转录抑制剂，具有很好的开发前景。 肿瘤发生、发展过程中，多种癌性蛋白起着重要作用。这些蛋白可能依赖转录维持其活性，可能是热休克蛋白(Heatshockprotein，HSP)如Hsp90的客户蛋白，也可能通过蛋白酶体途径降解，因此，调控这些蛋白的活性或表达水平具有潜在的抗肿瘤作用。在论文的第二部分，我们研究了转录抑制剂LLDT-144与Hsp90抑制剂、蛋白酶体抑制剂联合抗肿瘤的可能性及其机制。我们发现LLDT-144通过抑制Hsp90抑制剂(Geldanamycin和SNX-2112)和蛋白酶体抑制剂(Bortezomib)所诱导的抗凋亡蛋白表达，与二者产生协同抗肿瘤作用。在此基础上，我们发现triptolide和另外一个雷公藤的主要活性成分雷公藤红素(Celastrol)具有协同抗肿瘤作用，其机制为triptolide抑制了具有蛋白酶体抑制和Hsp90抑制双重活性的celastrol所诱导的抗凋亡蛋白表达。 本研究为雷公藤内酯醇类化合物的进一步开发，转录抑制剂在肿瘤治疗中的应用，转录抑制剂与Hsp90抑制剂、蛋白酶体抑制剂的联合抗肿瘤策略以及中药雷公藤的应用提供了实验基础，具有明显的学术价值和临床意义。