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目的本研究旨在探讨TNFSF15基因启动子区遗传变异与肺癌易感性之间的关系,分析TNFSF15表达对肺癌患者预后的影响,为肺癌易感人群的筛选和肺癌患者的预后提供相关理论依据。方法采用病例-对照的研究方法,分别选取河北省唐山市经病理诊断的小细胞肺癌和非小细胞肺癌的病例组人群209例,340例和对照组人群460例,采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态(Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism)技术对TNFSF15启动子区遗传变异进行基因分型。采用非条件Logistic回归模型计算各基因型影响肺癌发病风险的OR值及其95%可信区间;采用分层分析的方法,对性别、年龄和吸烟状况等相关因素对肺癌发病风险的影响做进一步分析。使用TCGA数据信息,比较肺腺癌/鳞癌与正常肺组织中TNFSF15的表达差异,并应用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验进行生存分析。结果1经流行病学统计和生物信息学分析,选取TNFSF15基因启动子区rs7848647 T>C和rs6478109 A>G遗传变异作为研究靶点。对于TNFSF15rs7848647 T>C遗传变异,与TT基因型携带者相比,CC基因型携带者患小细胞肺癌的风险明显升高(OR=1.81,95%CI=1.11~2.95,P=0.017)。性别分层显示,与TT基因型携带者相比,CC基因型男性携带者患小细胞肺癌的风险明显升高(OR=1.92,95%CI=1.08~3.39,P=0.026),女性中未受到影响(OR=1.92,95%CI=0.72~5.12,P=0.194)。年龄分层显示,在低年龄组中未发现rs7848647遗传变异与小细胞肺癌发病风险相关(OR=1.42,95%CI=0.76~2.65,P=0.270);在高年龄组中发现其与小细胞肺癌的发病风险相关(OR=2.38,95%CI=1.06~5.33,P=0.035)。吸烟状况分层分析显示:未发现rs7848647变异影响小细胞肺癌的发病风险,其OR值和95%CI在不吸烟和吸烟人群中分别为1.97(0.95~4.08)和1.73(0.88~3.40)。进一步以吸烟的严重程度进行分层分析,仍未发现rs7848647变异会对小细胞肺癌的发病风险产生影响,其OR值和95%CI在轻度吸烟和重度吸烟人群中分别为1.59(0.58~4.37)和1.66(0.65~4.22)。2对于rs6478109 A>G遗传变异,与AA基因型携带者相比,GG基因型携带者患小细胞肺癌的风险明显升高(OR=2.18,95%CI=1.31~3.63,P=0.003)。性别分层显示,与rs6478109 AA基因型携带者相比,GG基因型女性携带者增加小细胞肺癌患者的发病风险(OR=7.93,95%CI=2.11~29.77,P=0.002),男性未受到影响(OR=1.49,95%CI=0.84~2.66,P=0.177);年龄分层显示:GG基因型携带者在低年龄组中发现rs6478109遗传变异与小细胞肺癌的发病风险之间有相关性(OR=2.96,95%CI=1.49~5.88,P=0.002);高年龄组中未发现其与小细胞肺癌的发病风险相关(OR=1.46,95%CI=0.67~3.18,P=0.347)。吸烟状况分层分析显示:在吸烟人群中GG基因携带者与小细胞肺癌的发病风险相关(OR=2.63,95%CI=1.23~5.60,P=0.012);而在不吸烟人群中未发现rs6478109变异影响小细胞肺癌的易感性(OR=1.72,95%CI=0.84~3.53,P=0.136)。进一步以吸烟的严重程度进行分层分析,发现GG基因型携带者在轻度吸烟人群中会对小细胞肺癌的发病风险产生影响(OR=3.42,95%CI=1.03~11.41,P=0.046),而在重度吸烟人群中未发现相关性(OR=2.30,95%CI=0.82~6.42,P=0.113)。3 TNFSF15 rs7848647T>C和rs6478109 A>G变异在非小细胞肺癌病例组和对照组之间的基因型分布没有统计学差异(P>0.05)。4 TCGA数据分析显示,与正常肺组织相比,肺鳞癌中TNFSF15的表达降低了2.475倍(P=0.001),而在肺腺癌中并无差异(P=0.116)。进一步对非小细胞肺癌患者的预后进行分析,发现TNFSF15低表达肺鳞癌组患者的5年生存率为54.8%(95%CI=0.47~0.64,P=0.042),显著高于TNFSF15高表达肺鳞癌组(P=0.048),其5年生存率为42.3%(95%CI=0.35~0.51,P=0.041);而肺腺癌组患者的5年生存率与TNFSF15表达水平高低无关(P>0.05)。结论TNFSF15启动子区rs7848647 T>C和rs6478109 A>G遗传变异影响小细胞肺癌的发病风险,且TNFSF15的表达与非小细胞肺鳞癌的患者预后密切相关。