论文部分内容阅读
背景与目的心力衰竭(heart failure,HF)是全球心血管疾病死亡的主要原因,也是人类社会的一个主要健康问题[1]。与晚期恶性肿瘤相比,心衰的发病率、住院率和死亡率更高[2],尤其是以老年患者多见[3],心衰患者院外的平均预期生存时间大约是5.5年[4],对于年龄≥65岁的慢性心衰患者,一年的死亡率大约是25%-40%[5-11],两年的死亡率是22%-52.9%[12,13]。因此,慢性心衰是一个全球性的卫生保健服务难题。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各种不同病因引起心脏疾病进展的最终阶段,随着人们对慢性心力衰竭的深入研究,已经发现心室重构(ventricular remodeling,VR)是心衰进展的重要病理生理基础。研究发现,免疫信号素4D(Semaphorin4D,Sema4D)为I型跨膜糖蛋白分子,主要表达于T细胞、B细胞、血小板、内皮细胞、心肌细胞等,在各种炎症因子刺激下,细胞表面Sema4D活化为可溶性Sema4D(sSema4D),与其受体plexin-B1结合,通过细胞表面Met结构的酪氨酸激酶使下游的相关信号分子发生磷酸化,参与新生血管产生、组织胶原纤维化形成、血栓形成、动脉粥样硬化性疾病等。基质金属蛋白酶14(Matrix metalloproteinases-14),即膜型基质金属蛋白酶1(membrane-type 1 matrix metalloproteinases,MMT1-MMP),是基质金属蛋白酶类的亚家族成员,以活性酶形式表达于细胞膜表面,可降解细胞外基质中的Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维和纤维连接蛋白,参与心肌纤维化的发生和心力衰竭的进展。有研究显示Sema4D可在膜型基质金属蛋白酶1(MT1-MMP)的作用下成为可溶性Sema4D(sSema4D),发挥相应的生物学功能[16],目前对于二者关系的研究尚少见。有研究发现,在心衰患者中s Sema4D和MMP14的水平是升高的,但二者是否与老年慢性心衰心室重构有关尚未见报道。本研究通过测定老年慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP14水平变化和观察超声心动图的相关指标,探讨sSema4D、MMP14与老年慢性心力衰竭心室重构的相关性,为慢性心力衰竭提供新的治疗靶点。方法选取2014年08月至2015年12月在郑州大学第一附属医院老年心血管科住院的慢性心衰患者116例,包括扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)32例、冠心病(coronary heart disease,CHD)49例、房颤(atrial fibrillation,AF)35例。按照纽约心功能分级法(NYHA分级)分为心功能II级组(n=28)、心功能III级组(n=58)、心功能IV级组(n=30)。另选取郑大一附院门诊保健科健康体检者35例作为正常对照组。酶联免疫吸附法检测血清sSema4D、MMP14、B型利钠肽原(proBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平;彩色多普勒超声心动仪检测左心房内径(LAD)、右心室内径(RVD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVDd)、左心室短轴缩短率(LVFS)。采用SPSS21.0软件进行统计学分析,计量资料以x±S表示,两组间比较采用t检验。单因素方差分析进行多组间的比较,Bonferroni法用于组间两两比较,简单线性相关分析采用Pearson法。多因素相关性采用多元(重)回归分析。以P<0.05为检验标准,差异有统计学意义。结果1.慢性心衰组心功能II级、III级、IV级患者血清sSema4D、MMP14、proBNP水平均较正常对照组升高(F为175.496、325.862、77.403,P<0.001),且不同心功能分级组间两两比较,差异有统计学意义(P<0.05)。2.慢性心衰治疗前血清sSema4D、MMP14、proBNP水平较正常对照组升高(t分别是15.65、28.95、34.54,P<0.001),且治疗前三者水平均高于治疗后(t分别是7.95、26.64、22.28,P<0.001),差异有统计学意义。3.慢性心衰组左心室舒张末期内径、左房直径、右室直径较正常对照组增大(t分别为22.43、18.83、3.34,P<0.01),左心室射血分数、左室短轴缩短率较正常对照组下降(t分别为-38.23、-29.40,P<0.001),差异均有统计学意义。4.DCM、CHD、AF三组间血清sSema4D、MMP14、pro-BNP水平比较差异无统计学意义(F分别为0.243、0.247、0.284,P>0.05)。5.多因素回归分析显示血浆sSema4D、MMP14、hsCRP对左室舒张末期内径的影响有统计学意义(P<0.05),但是pro-BNP的影响没有统计学意义(P>0.05)。且血清sSema4D对左室舒张末期内径扩大的贡献最大(β=0.268,P=0.019),MMP14次之(β=0.234,P=0.037)6.相关分析结果显示sSema4D与MMP14的表达水平呈正相关(r=0.462,P<0.05),与左心室舒张末期内径、pro-BNP呈正相关(r分别为0.643、0.464,P<0.001),与左室射血分数呈负相关(r=-0.554,P<0.001);MMP14与左心室舒张末期内径、pro-BNP呈正相关(r分别为0.541、0.365,P<0.001),与左室射血分数呈负相关(r=-0.462,P<0.001)。结论1.老年慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP14水平升高。2.老年慢性心力衰竭患者血清s Sema4D蛋白与MMP14蛋白水平、左心室舒张末期内径呈正相关。3.血清sSema4D可能与慢性心衰心室重构有关。4.血清sSema4D、MMP14是老年慢性心衰进展的一个危险因素;或可成为治疗慢性心力衰竭的一个新靶点。