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蛋白质酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)与肿瘤细胞有着密切联系。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂(muti-target protein tyrosinekinases inhibitors,MPTKIs)逐渐成为抗肿瘤药物研发的重要方向。苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate)，化学名是N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3Z-亚甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺-L-苹果酸盐，商品名是Sutent。该药于2006年FDA批准上市，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR-2、PDGFR、FLT3、c-KIT等受体酪氨酸激酶，可以治疗耐伊马替尼晚期肠胃癌和肾癌患者。本文主要对舒尼替尼的新合成路线进行探索和优化。用廉价易得的原料乙酰乙酸乙酯、乙醇胺和对硝基苯胺，通过经典的Knorr、Vislimeier-Hacck、Schiemamn、Sandmeyer、Wolff-Kishner-黄鸣龙、Knoevenagel等反应，合成了三个重要中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1-氢-吡咯-3-羧酸(Ⅰ)、N,N-二乙基乙二胺(Ⅱ)和5-氟吲哚-2-酮(Ⅲ)。最后将这三个中间体通过先缩合后酰胺化的方法合成出舒尼替尼。新路线历经18步，对每一步反应均进行了创新性优化，使总产率为18.07%(文献值13%)。具体来说主要包括几个方面的优化：(1)在中间体(Ⅰ)制备中，用乙酰乙酸乙酯代替易燃易爆的双乙烯酮；用Zn/AcOH体系代替昂贵的Pd/C体系；用DMF作为脱羧试剂，后处理更方便。(2)在中间体(Ⅱ)制备中，用大极性偶极溶剂N,N-二甲基甲酰胺代替水作亲核取代溶剂，使产率从20.8%提高到60.1%。(3)在中间体(Ⅲ)制备中，重氮盐热裂解加入惰性溶剂甲苯，使底物受热均匀，提高了操作安全性；另外，将硝基还原与靛红合成一锅法合完成，简化了实验操作。(4)最后一步制备舒尼替尼反应中，采用先制备酰氯再酰胺化的方法，避免使用昂贵的催化剂DCC/DMAP、CDI和HOBt/EDC，使产率从42.5%提高到72.72%。本文还对舒尼替尼的衍生物进行了合成研究。以4-取代苯胺为原料合成5-取代吲哚酮，与中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1-氢-吡咯-3-羧酸和N,N-二乙基乙二胺反应得到三个新型舒尼替尼衍生物SU-Cl、SU-Br和SU-Me。本文利用分子设计软件对34种3-吡咯取代吲哚酮类VEGFR-2酪氨酸酶抑制剂进行了2D-QSAR和3D-QSAR研究，建立了合理的3D-QSAR SOMFA模型。该模型交叉验证系数r2CV=0.527，非交叉验证系数r2=0.5623，显示了较好的预报能力。其中立体效应和静电效应对药物活性的贡献值分别是42.7%和57.3%。该SOMFA模型可为新型多靶点酪氨酸酶抑制剂的设计、合成提供可行的理论依据。