论文部分内容阅读
天门冬酰胺酶(L-asparaginase,ASP)作为治疗酶,已广泛用于临床,是治疗急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的一线药物。ASP能够水解L-天门冬酰胺,正常细胞可以合成L-天门冬酰胺,但是癌细胞不能,所以缺乏或减少L-天门冬酰胺会引起癌细胞死亡或癌细胞的生长抑制。ASP本质是蛋白质药物,在生理环境中,稳定性差、催化活性低且易被水解失活。羟丙基-β-环糊精脂质体(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin liposomes,HLP)是新型的药物载体,能对药物有双重保护作用,可以增强药物的稳定性,提高药物的生物利用度。本研究首次制备了递送ASP的HLP(L-asparaginase loaded in hydroxypropyl-β-cyclodextrin liposomes,AHLP),并对AHLP的理化性质、最适温度、最适pH、稳定性、相关机制及药代动力学进行了初步的研究。第一部分初步考察了AHLP的理化特性。采用逆向蒸发法制备了AHLP,结果表明,制备得到的AHLP为白色混悬液,透射电镜下观察为类球形,分布均匀,平均粒径约为389 nm,平均Zeta电位约为-9 mV,平均包封率约为56%。第二部分考察了AHLP的最适温度及最适pH。结果表明,AHLP的最适温度为40℃,最适pH为7.5,AHLP提高了ASP活性。第三部分初步考察了AHLP的稳定性。结果表明,与ASP比较,AHLP的低温放置稳定性、热稳定性、酸碱稳定性、抗胰蛋白酶水解能力和血浆稳定性都明显增强。第四部分初步考察了AHLP活性提高、稳定性增强的机制。结果表明,ASP和HLP膜有相互作用;ASP制备成AHLP后,其微环境可能发生了改变;在高温环境中,HLP能阻止ASP的构象改变,从而对ASP起保护作用。第五部分初步考察了AHLP在大鼠体内的药代动力学。结果表明,AHLP能延长ASP在体内的作用时间,提高ASP的生物利用度。