恶性肿瘤严重威胁人类生命健康,传统的化疗药物体内消除快、低靶向性,副作用大,而且肿瘤诊断和治疗是相互分离的两次医疗过程,令患者难以耐受。因此为了实现抗肿瘤药物诊疗一体化,我们构建了靶向肿瘤细胞、在靶部位浓集释药、有效治疗肿瘤的同时具备诊断功能的给药体系,即共载产气剂NaHCO3和抗癌药阿霉素的聚乳酸-羟基乙酸中空微球-PLGA-DOX@NaHCO3 HMs诊疗一体化给药体系。本课题研究内容主要分为三部分:第一部分:构建PLGA-DOX@NaHCO3 HMs给药体系采用复乳溶剂挥发法制备内腔包载阿霉素和NaHCO3的PLGA中空微球。透射电镜可见PLGA-DOX@NaHCO3 HMs中空结构,壳厚约420nm。光学显微镜观察其外观均匀分散,圆整规则。平均粒径分布在1~2μm,电位为(-21.8±1.31)mV,紫外分光光度法法测定其包封率和载药量分别为(39.18±2.20)%和(3.92±0.22)%。包载NaHCO3的制剂-PLGA-DOX@NaHCO3 HMs相比于未包封NaHCO3制剂——PLGA-DOX HMs可显著增强体内外超声显影效果,具备pH响应释药特性和更高的累积释药量,同时在超声作用下累积释药量明显增加。第二部分:研究PLGA-DOX@NaHCO3 HMs给药体系的体外细胞毒性及靶向性以乳腺癌细胞MCF-7为模型细胞考察PLGA-DOX@NaHCO3 HMs的体外细胞毒性和靶向性。MTT结果显示制剂组细胞抑制率均显示良好的浓度及时间依赖性,PLGA-DOX@NaHCO3 HMs相比于PLGA-DOX HMs细胞存活率明显下降,尤其在施加超声治疗后细胞抑制率进一步增加。细胞摄取定性结果显示肿瘤细胞更加倾向于摄取具备pH敏感性能的PLGA-DOX@NaHCO3 HMs制剂组,且其与PLGA-DOX HMs相比DOX在细胞核部位蓄积量明显增多。流式细胞术检测细胞摄取定量实验更加证实了包封NaHCO3的PLGA HMs更加有助于DOX在细胞内蓄积和滞留。细胞凋亡实验结果显示PLGA-DOX@NaHCO3 HMs相比于PLGA-DOX HMs细胞总凋亡率明显增加,在施加超声治疗后超声治疗与化疗双重作用使细胞总凋亡率更高,显示其良好的抗肿瘤细胞效果。第三部分:研究PLGA-DOX@NaHCO3 HMs给药体系的药物代谢动力学研究以昆明种雌性小鼠为模型动物,分别以瘤内原位注射方式给予PLGA-DOX@NaHCO3 HMs,静脉注射方式给予原料药DOX,以高效液相色谱法为定量方法测定阿霉素在血浆中含量的方式考察制剂和原料药中药物在小鼠体内的药物代谢动力学行为。分析结果得到制剂组和原料药组在小鼠体内药物代谢动力学行为差异显著。制剂组相比于原料药DOX,采用瘤内原位注射可将更多药物蓄积于肿瘤部位,减少药物经血渗透入正常组织,降低对正常组织的损伤。其半衰期和平均滞留时间明显增加,提高了生物利用度,延长了DOX作用时间。第四部分:PLGA-DOX@NaHCO3 HMs给药体系的药效学研究采用S180荷瘤昆明小鼠为动物模型,以瘤内注射制剂组和静脉注射原料药组的方式连续给药,以小鼠体重、相对瘤体积、瘤重、肿瘤形态等作为评价指标,考察了PLGA-DOX@NaHCO3 HMs对小鼠生命质量的影响以及抑制肿瘤生长的效果。实验结果得出PLGA-DOX@NaHCO3 HMs相比于未包封产气剂NaHCO3的制剂具有较好的治疗效果,尤其在合并局部超声治疗后,通过超声靶向微泡爆破技术引发气体空化效应使得肿瘤治疗效果更加显著,与原料药DOX治疗效果相当(P>0.05)。联合组织病理学切片结果表明DOX对肿瘤生长抑制作用显著,但其存在严重的心肾毒性。制剂组对各组织无明显的毒副作用,同时在合并超声作用后,因化疗与超声治疗的协同作用,肿瘤治疗效果显著提高,使得荷瘤小鼠生命质量得以改善,毒副作用降低,安全性提高。本课题成功构建的PLGA-DOX@NaHCO3 HMs给药体系,经体内外考察得知,该体系具备pH敏感性能,可在肿瘤微酸环境下产生CO2气体用于超声显影定位诊断肿瘤,同时引发空化效应抑制肿瘤生长;在进行超声治疗后,通过超声靶向微泡爆破引发空化效应和声孔效应有效增加靶区药物蓄积浓度,提高肿瘤治疗效果,实现化疗、超声治疗、诊断于一体的的目的。