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癌症是当今影响人类健康的主要疾病之一,研究表明,癌细胞细胞周期进程与细胞周期蛋白依赖性激酶家族(Cyclin-dependent kinases,CDKs)异常表达有关。在机体,CDKs主要与周期蛋白(Cyclin)结合形成激活态的蛋白酶体复合物,从而催化底物丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化,促进细胞周期不断进行。其中,细胞周期蛋白依赖性激酶2(Cyclin-dependent kinase 2,CDK2)通过与细胞周期蛋白E/A(cyclin E/cyclin A)形成蛋白酶体复合物,调控细胞G1期到S期的转变和S期的进行。研究发现CDK2-cyclin A过表达与胃癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤的发生发展有密切关系。本课题旨在获得抑制CDK2-cyclinA2小分子,为相关的癌症研究奠定基础。本课题以CDK2-cyclin A2晶体的ATP口袋区域为靶标,利用计算机虚拟筛选的方法,同时结合体外活性研究,筛选抑制剂,初步得到先导化合物。基于化学结构和对接模型,通过药物化学的方法进一步改造,合成了33个小分子衍生物。化合物WZ-026在体外实验中表现了较好的活性,其浓度为100μM下对CDK2-cyclin A2抑制率为92.22%,WZ-026对CDK2-cyclin A2的半数有效抑制浓度(Half maximal inhibitory concentration,IC50)为3.81μM。验证了此类化合物为CDK2-cyclin A2的ATP竞争性抑制剂。我们选取了活性较好的WZ-026进行了Hep G2细胞增殖抑制实验(IC50 30.58μM)。根据已有的结构,结合活性和对接模型,初步得出此类抑制剂的构效关系(Structure-activity Relationship,SAR),为后续开发新型CDK2抑制剂奠定基础。