生物可降解的聚（D,L-丙交酯-co-乙交酯）（PLGA）纳米粒子已成为实现药物靶向控制释放的最重要纳米平台之一，这主要是因为PLGA纳米粒子具有以下独特的优点：　　（1）具有良好的生物降解性和生物相容性；　　（2）能用于亲水小分子、疏水小分子、疫苗、生物大分子等各种药物的包载；　　（3）能保护药物不被降解；　　（4）降解时间可通过调节丙交酯和乙交酯的比例控制，从而实现药物的长期可控释放；　　（5）已被FDA批准用作药物输送系统给药。例如，基于PLGA微球的蛋白和多肽药物如Lupron Depot?、Decapeptyl?、Somatuline?LA、Nutropin Depot?等已进入市场，用来治疗前列腺癌、肢端肥大症和生长激素缺乏症等。基于PEG-PLGA的主动靶向DTX胶束制剂BIND-014，用来治疗晚期实体瘤和非小细胞肺癌，且已经处于临床转化阶段。论文第一章首先综述了包含PLGA纳米药物在内的多种抗癌纳米药物的研究现状，然后重点阐述了PLGA纳米粒子的制备方法、多功能 PLGA纳米粒子的开发及其在抗癌药物主动靶向传递和触发释放等方面的应用。然而值得注意的是，现有的PLGA纳米药物还存在稳定性不足易导致药物早释，在肿瘤处的富集量较少，进入肿瘤细胞后释放较慢或不完全等问题。同时，用于制备PLGA纳米粒子的常用大分子表面活性剂如聚乙烯醇（PVA）、泊洛沙姆（poloxamer）和聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）等不可生物降解，有潜在毒性和难以功能化修饰等缺点。为此，本论文设计合成了多种具有良好生物相容性、生物降解性和功能基团的维他命 E-寡聚多肽表面活性剂，并用这些新型表面活性剂制备得到一系列表面交联稳定、高效肿瘤靶向、生物响应性释放药物的多功能性PLGA纳米粒用于乳腺癌、肺癌和耐药肿瘤等多种肿瘤模型的治疗。　　论文第二章中设计合成了具有良好生物相容性和功能性的维他命E-寡聚（γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯）（VEOEG）表面活性剂，并用其制备了具有高稳定性和肿瘤主动靶向性的PLGA纳米药物。VEOEG以维他命E的乙二胺衍生物（VE-NH2）为引发剂，通过开环聚合（ROP）γ-二乙二醇单甲醚-L-谷氨酸-N-羧基内酸酐（EG2-Glu-NCA）单体制备得到。VEOEG的分子量可通过调节单体和引发剂的投料比控制在1.7~2.6 kg/mol，且其分子量分布较窄（D=1.04~1.06）。VEOEG的亲水疏水平衡值（13.8~16.1）和临界胶束浓度（189.3~203.8 mg/L）可通过调节OEG寡肽链段的长度来调节。用VEOEG（0.45 mg/mL）作表面活性剂，通过纳米沉淀法可方便制得粒径为135 nm、表面电位为+26.6 mV的PLGA纳米粒子。PLGA纳米粒子因表面含有氨基，能方便通过静电作用和碳二亚胺化学与透明质酸（HA）上的羧基偶联反应制得稳定性高、粒径较小（143 nm）、单分散和表面带负电荷（-30.1 mV）的HA涂层的 PLGA纳米粒（HPLGA）。与紫杉醇药物 Taxol（紫杉醇临床注射液）相比，载药纳米粒PTX-HPLGA能够更好抑制CD44过表达的人乳腺癌细胞（MCF-7）的生长，具有更长的血液循环时间（消除相半衰期t1/2为3.14 h，是游离药的10倍），具有更高的肿瘤富集量（8.4％ID/g，是游离药的6倍多）。体内抗肿瘤实验表明PTX-HPLGA在实现较好的抗肿瘤活性的同时，能极大地降低 PTX的全身毒性。VEOEG是具有多种功能的新型表面活性剂，可用于构建性能优异的抗癌纳米药物。　　论文第三章在第二章的研究基础上，针对发病率越来越高的肺癌，用HPLGA包载治疗肺癌的一线药物多西他赛（DTX），在CD44过表达的A549-Luc人肺癌原位移植瘤模型上考察DTX-HPLGA的治疗效果。DTX-HPLGA很容易通过纳米沉淀法和键合透明质酸制备得到，尺寸约154 nm，表面电位为-22.7 mV。同时，DTX-HPLGA对CD44过度表达的A549-Luc细胞具有较高的毒性（IC50为0.91μg/mL），且在小鼠体内循环稳定（药物消除相半衰期t1/2为4.13 h）。此外，在荷原位A549-Luc瘤裸鼠体内研究表明，DTX-HPLGA对原位肺癌组织有很高的靶向选择性，尾静脉注射8小时后药物在肿瘤部位的富集量高达13.7%ID/g，是自由DTX的4.4倍。体内抗肿瘤活性实验表明，DTX-HPLGA与自由DTX相比能更好地抑制原位A549肺癌的生长，从而极大地提高了小鼠的生存时间。DTX-HPLGA纳米药物制备简单、稳定性高、肿瘤富集量多、能有效抑制肿瘤生长、且毒副作用低，为肺癌的靶向治疗提供了一个很好的平台。　　PTX-HPLGA很好地解决了PLGA纳米药物稳定性和靶向性问题，然而其粒径相对较大（约150 nm），药物释放缓慢，且7天后释放不完全。为了提高药物在靶部位的释放，我们设计合成了还原敏感可断裂的表面活性剂维他命E-SS-寡肽（VE-SS-OEG）。第四章用VE-SS-OEG作为表面活性剂和HA涂层方法制备得到了表面交联稳定、还原敏感和肿瘤靶向的多功能PLGA纳米粒子（rHPNPs）；并用rHPNPs包载抗癌药物DTX制备载药纳米粒DTX-rHPNPs，研究了其在原位A549肺癌移植瘤模型的抗肿瘤效果。调节VE-SS-OEG含量得到的rHPNPs粒径大小为55~61 nm，表面电位为-26.7~-28.8 mV。rHPNPs具有较好的稳定性，在高倍稀释和10%FBS共孵育条件下粒径基本不变；然而在还原条件下快速解离。体外释放实验表明DTX-rHPNPs在10 mM谷胱甘肽条件下可快速释放DTX。DTX-rHPNPs对CD44过表达的A549-Luc细胞展现出良好的抗肿瘤活性，其IC50为0.52μg DTX equiv./mL。DTX-rHPNPs在小鼠体内表现出较长的血液循环时间，且能明显提高小鼠的最大耐受剂量。体内治疗结果表明，DTX-rHPNPs相比自由DTX可高效抑制原位A549肺癌移植瘤的生长，显著提高荷瘤小鼠的生存期，且毒副作用很小，在50天实验考察期内 DTX-rHPNPs治疗组未见任何动物死亡现象。因此，通过结合功能表面活性剂和HA表面修饰，我们可以制备多功能的PLGA纳米药物，可望实现恶性肿瘤的高效靶向治疗。　　多药耐药性（multidrug resistance,MDR）是化学药物在临床上治疗恶性肿瘤的一大障碍。过表达的药物转运蛋白如P-糖蛋白（P-gp）是产生MDR的一个重要因素。维他命E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）能通过降低三磷酸腺苷酶（ATPase）的活性来抑制P-gp将自由药物泵出细胞，从而有效地克服肿瘤细胞的多药耐药性。在第五章中，我们研究了包载阿霉素（DOX）的rHPNPs纳米粒（DOX-rHPNPs）对耐药人乳腺癌细胞（MCF-7/ADR）的治疗效果。DOX-rHPNPs尺寸较小（67~87 nm），在生理条件下稳定，能有效抑制包载药物的早释；但在还原条件下可快速释放 DOX（48小时释放约80%）。DOX-rHPNPs在体内具有较长的血液循环时间（t1/2=3.78 h），且可主动靶向到CD44过表达的MCF-7/ADR皮下移植瘤，在尾静脉注射6小时后药物在肿瘤部位富集量高达11.5%ID/g。体内抗肿瘤实验表明DOX-rHPNPs比PEG化脂质体阿霉素（DOX-LPs）和自由DOX·HCl具有更优异的抗肿瘤活性和更低的毒副作用。DOX-rHPNPs具有稳定性高、尺寸小、肿瘤靶向性能强、细胞内释放药物快等优点，有望成为高效治疗耐药性实体瘤的新平台。　　第六章对论文工作进行全面总结，并提出展望。