【摘 要】
:
氢溴酸伏硫西汀是一种全新多模式作用机制的抗抑郁药,具有良好的安全性和耐受性。目前的上市剂型仅有丹麦H.Lundbeck A/S制药公司研制生产的口服片剂,该片剂于2013年9月30日在美国上市,商品名为Trintellix?。本课题参照上市制剂(中文商品名:心达悦?),以进口注册标准(JX20140377)为主要依据,进行规格为10 mg片剂的仿制研究。本课题研究难点为在多种介质中与参比制剂溶出行
论文部分内容阅读
氢溴酸伏硫西汀是一种全新多模式作用机制的抗抑郁药,具有良好的安全性和耐受性。目前的上市剂型仅有丹麦H.Lundbeck A/S制药公司研制生产的口服片剂,该片剂于2013年9月30日在美国上市,商品名为Trintellix?。本课题参照上市制剂(中文商品名:心达悦?),以进口注册标准(JX20140377)为主要依据,进行规格为10 mg片剂的仿制研究。本课题研究难点为在多种介质中与参比制剂溶出行为一致的问题,研究主要分为以下几个部分:首先进行处方前研究。对三批参比制剂进行剖析,主要包括性状、检查、水分、含量、有关物质分析,以及p H1.0、p H4.5、p H6.8、水四种介质中累积溶出度的测定。对拟采用的非活性成分(甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁等)和氢溴酸伏硫西汀原料药进行原辅料相容性试验,结果显示在高温和光照条件下放置30天,性状、含量均未发生明显变化,杂质C含量增加,但整体可控,表明原辅料相容性良好,暂定研究过程中无需遮光操作。采用湿法制备工艺进行氢溴酸伏硫西汀片的制备研究。通过查阅原研专利及相关参考文献,初步拟定了制备的基础处方及工艺。以压片过程是否顺利、崩解时限、杂质含量及在四种溶出介质中与参比制剂的相似性为考察指标,进行小试处方筛选、优化和制备工艺的考察。采用单因素试验确定了处方中各辅料的用量:粘合剂羟丙纤维素(EXF)用量6.0 mg/片(4%),崩解剂羧甲淀粉钠内加用量3.0 mg/片(2%)、外加用量1.5 mg/片(1%),稀释剂甘露醇与微晶纤维素比例为3:1(62.63%、20.87%),润滑剂硬脂酸镁1.5 mg/片(1%),包衣增重2%~4%。通过小试工艺研究,确定了原料药的适宜粒径范围D90在60~80μm左右、羟丙纤维素配成5%的粘合剂溶液加入、干燥温度60℃、干燥时间小于3 h、干燥颗粒水分小于3%、压片硬度控制在3~7kg/cm~2。检测结果表明小试确定处方及工艺条件稳定、可靠,具有良好的重现性。工艺开发(批量:10000片)后确定:预混时间8 min、整粒目数24目、压片机转速15~21 r/min、总混时间10 min,其他工艺参数均与小试研究相同。采用优选的处方及工艺条件进行三批(批量:10000片)工艺验证。对验证后的自制片进行质量研究。外观均为圆形薄膜衣片,除去包衣后显类白色;UV、HPLC鉴别均符合质量要求;含量测定在规定的95.0%~105.0%之间;含量均匀度A+2.2S小于15;有关物质含量最大单杂为0.015%,总杂最大为0.03%;30 min溶出度均大于标示量的85%,符合标准要求。另外自制片在四种介质中的累积溶出度均达到与参比制剂相似的体外溶出行为。采用高效液相色谱法,对氢溴酸伏硫西汀片含量及有关物质检测方法进行方法学验证。在含量方法学验证中,专属性、系统适用性均符合要求,线性范围在30.48~71.12μg/m L,R~2=1.0000,伏硫西汀回收率为100.1%,RSD=0.63%,精密度和耐用性良好。在有关物质的测定中,增加了对杂质A、杂质B的控制,通过方法学验证可知,空白辅料无干扰且伏硫西汀与杂质A、B、C、D均能有效分离,杂质A、B、C、D分别在0.1029~7.7160、0.2295~8.6048、0.1116~8.3663、0.5174~7.7618μg/m L浓度范围内与峰面积呈现良好的线性关系,回收率分别为106.5%、106.8%、103.6%、106.9%,重复性、稳定性和耐用性良好。方法学验证结果表明分析方法准确、可靠。对放大自制片进行初步稳定性研究。影响因素试验结果表明高温条件下杂质C含量增长约0.07%,高湿条件下增重水分小于5%,光照条件下杂质A、杂质C含量增长约0.04%、0.05%。加速6个月试验后杂质A、杂质C含量增长约0.02%、0.09%。长期6个月试验后杂质A、杂质C含量增长约0.01%、0.02%,试验过程中杂质含量虽有增加,但满足标准要求,其他考察项目质量均无明显变化,表明自制片剂稳定性良好。本课题制备的氢溴酸伏硫西汀片,处方工艺稳定,批间差异较小,稳定性良好,达到了与上市制剂体外药学的一致性。拟定的标准能准确用于该片剂的质量控制。
其他文献
<正>习主席在党的二十大报告中深刻指出,“高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务”。在军队一次重要会议上,习主席也专门强调要积极推动高质量发展,为推动部队建设“实现什么样的发展、怎么发展”指明了方向、明确了遵循。当前,面对如期实现建军一百年奋斗目标的紧迫任务,面对时代新要求和官兵新期待,尤其需要深入学习领会推进高质量发展的内涵要义,以新理念新方式新举措加快推进部队全面建设。一、着力树牢与
汽车尾气所造成空气污染亟需解决,各国对柴油机气态污染物和颗粒物排放限值要求变得愈来愈严苛。面对严苛的排放标准要求,柴油机冷启动以及低排温工况尾气瞬态温度控制成为提高SCR后处理系统全工况高效转化NOx的重要突破口。针对以上问题,本课题设计了中高温相变蓄热器调制SCR入口温度控制系统,回收高温工况时的过余热量,用于发动机冷启动以及低排温工况加热尾气,有效控制SCR反应器入口温度。采用相变蓄热装置后,
瑞舒伐他汀钙是第三代强效、安全性更强的降血脂药物,被称为“超级他汀”。手性砜侧链2-(4R,6S)-2,2-二甲基-6-[(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)甲基]-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体。当前瑞舒伐他汀钙侧链合成中存在操作复杂、纯化困难等问题。以经济易得的(S)-4-氯-3-羟基丁腈为起始原料,经三甲基氯硅烷羟基保护、Blaise反应、化学法还原、缩酮保护
伴随着车用科技的不断革新,能源需求的紧缺以及对于环境要求的日益严格,各类发动机技术正在不断出现,其中包括了一系列的新型燃烧模式与缸内技术,这些都使得发动机喷射压力与环境压力进一步提高,在喷油时刻缸内的温度与压力早已达到各种烃类燃料的临界值,故研究在内燃机层面的超临界喷雾与燃烧特性势在必行。本文主要进行了超临界喷雾特性的研究以及在柴油机背景下各工况超临界射流的燃烧与排放特性。基于Sandia国家实验
低钠血症是肝硬化疾病的常见并发症,主要的治疗方法是限制水分摄入和注射高渗盐水。考尼伐坦、托伐普坦等AVP受体拮抗剂药物能够与肾集合管主要细胞V2受体结合,通过增加血浆中游离水的清除率增加血清钠浓度,进而治疗肝硬化。托伐普坦片是被批准用于治疗低钠血症的口服固体制剂,本课题以浙江大冢制药开发的托伐普坦片(商品名:Samsac?,苏麦卡,规格:15 mg)为参比制剂进行仿制研究,通过处方和制备工艺研究,
随着世界能源危机和环境污染形势的日益恶化,世界各国排放法规也日渐严苛,寻求可替代燃料对发动机的燃烧和排放性能进行改善已经是摆在我们眼前的一个重要课题。由于氢气的优良理化性质,前人做过很多发动机掺混氢气相关的研究,发现氢气掺混对发动机的燃烧与排放改善作用明显,但由于纯氢气的制取、储存、安全等诸多方面存在一定短板,纯氢气的掺混很难得到实车上面的大面积推广使用。布朗气作为电解水产生的氢气与氧气2比1组成
研究对钢纤维混凝土在5种冻融环境中的抗压强度、抗压强度损失率和SEM进行了分析。结果表明,冻融循环对钢纤维混凝土的影响最为显著的是氯化钠溶液冻融、硫酸钠与氯化钠混合溶液冻融下的混凝土试件;在冻融循环45次、90次和180次时的钢纤维混凝土表面上发现裂纹,由于水冰相变引起的冻胀引起微裂纹的扩展,钢纤维混凝土试件的裂缝宽度和深度随着冻融循环次数的增加而增加。
军队现代化首先是军队人员的现代化,如何通过军事职业教育提升军队人员的军事素质、职业特质和专业品质,从而实现以战领学、为战育人的目标,达成学习力向战斗力的有效转化,是当前具有重要战略意义的时代课题。然而,随着军事职业教育的全面深入推进,影响军事职业教育提质增速的矛盾问题也日益凸显,必须疏通堵点、破解难点,找准重点精准持续发力,在新的起点上不断推动军事职业教育向纵深发展。
芳香族化合物的硝化是快速、强放热反应,传统间歇釜式硝化工艺存在安全性低、产品稳定性差、生产周期长等缺陷,容易造成环境污染,难以实现自动化控制。若将反应在管式反应器内实现连续操作,则可有效解决传质传热问题,实现参数精准控制、达到产品质量稳定、自控程度高和节约劳动资源等目的。本文以氯苯混酸硝化反应为研究对象,在微管式反应器内进行了氯苯的连续硝化探索,并结合反应动力学和流体力学模拟,研究了微管尺度放大对
在当今社会对于能源问题以及环境问题愈发重视的背景下,加速了汽车行业对于新型燃料的研究与开发。甲醇作为一种能够制取简单,燃烧清洁的燃料,很快成为新兴替代能源,其中甲醇燃料特性决定其在高压缩比稀薄燃烧的工况下具有更优秀的动力性、经济性以及排放性,而改变燃烧室结构对高压缩比甲醇发动机稀薄燃烧特性有明显影响,因此对其进行深入的研究是非常有必要的。本文利用将已有直列四缸汽油机改装为甲醇发动机,并建立该发动机