氢溴酸伏硫西汀是一种全新多模式作用机制的抗抑郁药,具有良好的安全性和耐受性。目前的上市剂型仅有丹麦H.Lundbeck A/S制药公司研制生产的口服片剂,该片剂于2013年9月30日在美国上市,商品名为Trintellix?。本课题参照上市制剂(中文商品名:心达悦?),以进口注册标准（JX20140377）为主要依据,进行规格为10 mg片剂的仿制研究。本课题研究难点为在多种介质中与参比制剂溶出行为一致的问题,研究主要分为以下几个部分:首先进行处方前研究。对三批参比制剂进行剖析,主要包括性状、检查、水分、含量、有关物质分析,以及p H1.0、p H4.5、p H6.8、水四种介质中累积溶出度的测定。对拟采用的非活性成分（甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁等）和氢溴酸伏硫西汀原料药进行原辅料相容性试验,结果显示在高温和光照条件下放置30天,性状、含量均未发生明显变化,杂质C含量增加,但整体可控,表明原辅料相容性良好,暂定研究过程中无需遮光操作。采用湿法制备工艺进行氢溴酸伏硫西汀片的制备研究。通过查阅原研专利及相关参考文献,初步拟定了制备的基础处方及工艺。以压片过程是否顺利、崩解时限、杂质含量及在四种溶出介质中与参比制剂的相似性为考察指标,进行小试处方筛选、优化和制备工艺的考察。采用单因素试验确定了处方中各辅料的用量:粘合剂羟丙纤维素（EXF）用量6.0 mg/片（4%）,崩解剂羧甲淀粉钠内加用量3.0 mg/片（2%）、外加用量1.5 mg/片（1%）,稀释剂甘露醇与微晶纤维素比例为3:1（62.63%、20.87%）,润滑剂硬脂酸镁1.5 mg/片（1%）,包衣增重2%～4%。通过小试工艺研究,确定了原料药的适宜粒径范围D90在60～80μm左右、羟丙纤维素配成5%的粘合剂溶液加入、干燥温度60℃、干燥时间小于3 h、干燥颗粒水分小于3%、压片硬度控制在3～7kg/cm~2。检测结果表明小试确定处方及工艺条件稳定、可靠,具有良好的重现性。工艺开发（批量:10000片）后确定:预混时间8 min、整粒目数24目、压片机转速15～21 r/min、总混时间10 min,其他工艺参数均与小试研究相同。采用优选的处方及工艺条件进行三批（批量:10000片）工艺验证。对验证后的自制片进行质量研究。外观均为圆形薄膜衣片,除去包衣后显类白色;UV、HPLC鉴别均符合质量要求;含量测定在规定的95.0%～105.0%之间;含量均匀度A+2.2S小于15;有关物质含量最大单杂为0.015%,总杂最大为0.03%;30 min溶出度均大于标示量的85%,符合标准要求。另外自制片在四种介质中的累积溶出度均达到与参比制剂相似的体外溶出行为。采用高效液相色谱法,对氢溴酸伏硫西汀片含量及有关物质检测方法进行方法学验证。在含量方法学验证中,专属性、系统适用性均符合要求,线性范围在30.48～71.12μg/m L,R~2=1.0000,伏硫西汀回收率为100.1%,RSD=0.63%,精密度和耐用性良好。在有关物质的测定中,增加了对杂质A、杂质B的控制,通过方法学验证可知,空白辅料无干扰且伏硫西汀与杂质A、B、C、D均能有效分离,杂质A、B、C、D分别在0.1029～7.7160、0.2295～8.6048、0.1116～8.3663、0.5174～7.7618μg/m L浓度范围内与峰面积呈现良好的线性关系,回收率分别为106.5%、106.8%、103.6%、106.9%,重复性、稳定性和耐用性良好。方法学验证结果表明分析方法准确、可靠。对放大自制片进行初步稳定性研究。影响因素试验结果表明高温条件下杂质C含量增长约0.07%,高湿条件下增重水分小于5%,光照条件下杂质A、杂质C含量增长约0.04%、0.05%。加速6个月试验后杂质A、杂质C含量增长约0.02%、0.09%。长期6个月试验后杂质A、杂质C含量增长约0.01%、0.02%,试验过程中杂质含量虽有增加,但满足标准要求,其他考察项目质量均无明显变化,表明自制片剂稳定性良好。本课题制备的氢溴酸伏硫西汀片,处方工艺稳定,批间差异较小,稳定性良好,达到了与上市制剂体外药学的一致性。拟定的标准能准确用于该片剂的质量控制。