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当前,细菌耐药问题突出,尤其是多重耐药革兰氏阴性细菌感染问题日益严重,成为全球公共健康最大的威胁之一。与细菌耐药性的不断出现相对的是,具有全新骨架结构和作用机制的新型抗菌药物严重匮乏。研发新的抗耐药菌药物迫在眉睫。放线菌是微生物药物发现的重要来源,大约40%的天然抗生素由放线菌产生。海洋放线菌由于特殊的生存环境,可能发展的次生代谢途径,合成新结构的代谢产物,成为近年的研究热点。本学位论文对两株海洋来源放线菌—链霉菌（Strsptomyces sp.）IMB094和糖单孢菌（Saccharomonospora sp.）7-98-1的抗耐药菌活性次级代谢产物进行分离纯化、结构鉴定和活性评价研究。通过活性追踪,利用多种色谱方法从链霉菌IMB094发酵液中分离纯化得到4个化合物（1～4,图1）。利用UV、IR、MS、1D和2D NMR等波谱及化学方法确定了化合物结构,均为放线菌素类化合物。与常见的天然放线菌素生色团母核为三环稠合的吩噁嗪不同的是,化合物1和2的生色团母核为罕见的噁唑并[4,5-b]吩噁嗪四环稠合结构,即2-氨基-4,6-二甲基-5H-噁唑并[4,5-b]吩噁嗪-1,9-二甲酸。该母核结构在天然放线菌素中为首次发现,也并未见于其他天然产物结构中。化合物1为一新结构化合物,命名为新放线菌素A（Neo-actinomycinA）。化合物2为首次发现的天然放线菌素衍生物,命名为新放线菌素B（Neo-actinomycinB）。化合物2的核磁共振波谱数据为首次报道。化合物3和4的结构分别确定为放线菌素D和X2。对新放线菌素的生物合成途径进行了初步的探索。原位前体添加试验结果表明,在发酵液中添加α-酮戊二酸和丙酮酸,能够使新放线菌素A（1）和B（2）的产量增加6～12倍。体外转化实验显示,放线菌素D（3）在水和发酵培养基中,能够与α-酮戊二酸和丙酮酸反应,分别生成新放线菌素A（1）和B（2）。此外,在半乳糖-谷氨酸-矿物盐培养基的IMB094发酵液中,检测到较高浓度的α-酮戊二酸和丙酮酸。这些研究结果提示,新放线菌素A（1）和B（2）可能是由放线菌素D与三羧酸循环（TCA）途径产生的中间体α-酮戊二酸和丙酮酸经非酶促反应生成。化合物1对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）、耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌（VRE）等多种革兰氏阳性耐药菌表现出中等的抗菌活性,最低抑菌浓度（MIC）值为16-64μg/mL。化合物2没有表现出抑菌活性（MIC>128 μg/mL）。化合物3和4对多种革兰氏阳性耐药菌具有很强的抑菌活性（MIC值:0.06-0.25μg/mL）。体外细胞毒性表明,化合物1对人肺腺癌（A549）、人结肠癌（HCT116）、肝癌（HepG2）等肿瘤细胞具有较强的抗肿瘤细胞活性,IC50值分别为65.8、38.7、43.0 nM。对化合物1-4的抗菌和抗肿瘤细胞活性构效关系进行了分析和总结,表明生色团2-氨基和分子的平面结构对放线菌素的抗菌和抗肿瘤活性至关重要。利用大孔树脂、反相色谱、凝胶色谱等多种色谱手段,对海洋糖单孢菌（Saccharomonospora sp.）7-98-1发酵产物中的水溶性抗多重耐药阴性菌活性物质开展活性物质研究。从水溶性活性部位分离得到4个化合物（5～8）。通过质谱、核磁共振波谱学方法鉴定其结构分别为尿苷（uridine,5）、脱氧尿苷（deoxyuridine,6）、鸟苷（guanosine,7）和腺苷（adenosine,8）。由于该菌株活性成分水溶性较强,常规分离手段分离纯化较为困难,虽经多种分离手段尝试,未分离获得活性单体化合物。