第一部分，早期新生儿血浆NT-proBNP参考值范围　　 目的：　　 制定早期新生儿血浆氨基末端脑钠肽前体(N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP)参考值范围。　　 方法：　　 1.选择2009年10月-2012年8月生后24h内入住郑州大学第一附属医院的母亲孕期健康，无窒息史、宫内感染的新生儿，男、女不限，经实验室检查、胸部X线以及床旁彩色多普勒超声检查，有心、肺、肝、肾、颅脑病变以及乙肝等传染病者，或治疗中出现呼吸暂停、抽搐任一项者均予剔除。于生后1d、3d、7d检测血浆NT-proBNP浓度。　　 2.用SPSS17.0医学统计学软件对血浆NT-proBNP浓度分布进行正态检验、采用重复测量资料的方差分析，比较不同性别、足月儿组和早产儿组之间在不同时间点血浆NT-proBNP水平差别。采用多重线性回归模型分析影响因素，检验水准α=0.05。参考值区间:包含95％的参考总体的参考值范围。　　 结果：　　 1.共入选306例，男154例、女152例，胎龄27+1w～41+6w(中位数:36w)，出生体重700g～4680g(中位数:2470g)。102例因母子血型不合经住院观察排除溶血发生的足月新生儿，男50名、女52名，出生体重为2580g～4680g(中位数:3550g)，胎龄为37w～42w（中位数:39w）;因早产和/或出生体重较低要求寄养的早产儿204例，男104例、女100例，胎龄27+1w～36+6w（中位数:33w），出生体重700g～3050g(中位数:1590g)。　　 2.306例早期新生儿血浆NT-proBNP浓度生后1d血浆NT-proBNP水平作为因变量，将性别、足月与否、分娩方式、胎龄、出生体重、营养方式、血清胆红素及母亲年龄作为潜在的影响因素，作多重线性回归分析，Enter法全部强迫引入，结果显示，以α=0.05为检验水准，与NT-proBNP水平均无相关性。　　 3.306例早期新生儿血浆NT-proBNP表达水平于生后1d、3d、7d数据经Shapiro-Wilk正态检验均呈正态分布;按性别、胎龄分组，经重复测量资料的方差分析分组和时间因素间不存在交互作用(P＞0.05);随时间的变化NT-proBNP的表达有变化(F=443.824，P=0.000);足月儿组与早产儿组的组间比较，差异无统计学意义（F=1.104、P=0.294）。生后1d最高，之后随生后日龄增加而降低，二者呈负相关（r=-0.476，P=0.000），即在0.05水平（双侧）上显著相关。生后1d、3d、7d血浆NT-proBNP表达量分别为（1904±689）pg/ml、（1639±580）pg/ml、(1129±369)pg/ml;95％参考值范围分别为515pg/ml～3350pg/ml、492pg/ml～2864pg/ml、399～1896pg/ml。　　 结论：　　 1.早期新生儿血浆NT-proBNP水平出生第1d达高峰，之后随日龄增加而下降，二者呈负相关;不受胎龄、性别、出生体重、分娩方式及营养方式的影响。　　 2.制定了中国部分汉族早期新生儿血浆NT-proBNP参考值范围，为其在临床应用提供了重要的参考价值。　　 第二部分，NT-proBNP与早产儿RDS相关性及对并发症心力衰竭的诊断价值　　 目的：　　 探讨血浆NT-proBNP水平与呼吸窘迫综合征(Respiratorydistresssyndrome，RDS)严重程度、呼吸支持级别以及预后的相关性。找出诊断和排除有无合并症心力衰竭的界值。　　 方法：　　 1.选择2011年1月-2012年3月出生后6小时内入住郑州大学第一附属医院新生儿病房的RDS早产儿（≤34周），有感染、窒息、呼吸暂停、RDS以外呼吸困难性疾病、严重先天畸形任一项者剔除;并设与RDS组患儿同期且胎龄、出生体重、性别、分娩方式以及产前糖皮质激素应用等方面相似，无心肺及感染性疾病早产儿为对照组。　　 2.根据胸部X线的严重程度Ⅰ～Ⅳ级将RDS患儿分为Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组。于生后1天、3天、7天检测血浆NT-proBNP水平及床旁彩超观察并发症。采用OrdinalLogistic回归分析血浆NT-proBNP水平与RDS严重程度、并发症数目、呼吸支持方式及死亡的相关性。　　 3.对有无心力衰竭并发症RDS患儿血浆NT-proBNP水平进行组间比较分析。采用OrdinalLogistic回归模型分析心力衰竭的独立影响因素。采用受试者工作曲线ROC曲线下面积找出诊断或排除心力衰竭90％以上敏感度及特异度的界值。　　 结果：　　 1.RDS组新生儿115例，59/56（男/女）。对照组48例早产儿21/27（男/女）;两组比较，人口学及临床特征及产前糖皮质激素应用方面相似(P＞0.05)，而产后并发症、使用PS以及呼吸支持级别差别显著(P=0.000)。分组情况:RDSⅠ=37、RDSⅡ=35、RDSⅢ=31、RDSⅣ=12。84例(73％)使用肺表面活性物质治疗，61例(53％)使用了CPAP，54例(47％)需要机械通气。心脑血管并发症情况ICH81例(70％)，PDA86例(75％)，PFO70例(62％)，PAH69例(60％)，HF56例(48％)。8例(7％)死亡。　　 2.RDS患儿血浆NT-proBNP水平均高于同期对照组患儿水平，比较结果，生后1天、3天、7天均差异显著(P=0.000);RDS各组水平均明显高于对照组（P=0.000）、组间比较均差异显著（P=0.000）;与严重程度呈正相关(r=0.947、r=0.869、r=0.670，P=0.000):RDS严重程度增加1级NT-proBNP水平中位值约提高到2倍。随着治疗的实施，其水平逐渐下降，于7天时与非RDS组比较，RDSⅠ(P=0.283)、RDSⅡ组(P=0.060)均无差异，而RDSⅢ组、RDSⅣ组均差异显著（P=0.000）。　　 3.血浆NT-proBNP水平及RDS严重程度是影响RDS并发症数目的主要因素，经成组OrdinalLogistic回归分析:OR=37.151，P＜0.001;OR=11.577，P＜0.001。NT-proBNP水平越高，并发心脏及脑血管病越多，感染及死亡率越高。无并发症组RDS患儿血浆NT-proBNP水平明显高于对照组患儿，差异显著(P=0.000)。　　 4.RDS患儿血浆NT-proBNP水平与使用呼吸支持级别经成组OrdinalLogistic回归分析:OR=10.095，P=0.000;NT-proBNP水平越高，RDS患儿需要的呼吸支持手段越多、级别越高。　　 5.根据RDS患儿合并心力衰竭情况，以血浆NT-proBNP水平描绘ROC曲线，AUC为0.997，AUC95％CI0.962-1.000，P=0.000，NT-proBNP在14650pg/ml水平时，诊断HF敏感度为100％，特异度为94.6％;而NT-proBNP在16379pg/ml水平时，诊断HF敏感度为91.1％，特异度为98.3％。　　 6.不同预后RDS患儿血浆NT-proBNP水平比较:在治愈组、好转组及死亡组逐级升高;独立样本非参数秩和检验:x2=32.505，P=0.000;组间比较:好转组与死亡组比较为P=0.003，好转组、死亡组分别与治愈组比较，均为P=0.000。　　 结论：　　 血浆NT-proBNP水平与RDS严重程度密切相关，水平越高，并发心脏及脑血管病数目越多，呼吸支持级别越高，感染及死亡率越高。提示NT-proBNP与心、肺、脑血流动力学变化功能损害相关。　　 第三部分，NT-proBNP在RDS早产儿机械通气撤机管理中的应用价值　　 目的：　　 评估并比较NT-proBNP、血浆白蛋白浓度，血清钠离子，血清钾离子，红细胞压积在预测早产儿自主呼吸试验(Spontaneousbreathingtrial，SBT)及拔管脱机两步骤结果的作用。　　 方法：　　 机械通气时间超过48h已准备脱机的早产儿（胎龄≤32周），生后3周内准备拔管的早产儿，在SBT开始前立即进行NT-proBNP、血气分析、血浆白蛋白检测。SBT成功患儿拔管后状态稳定＞48h，认为拔管成功。采用x2检验评估NT-proBNP水平，血浆白蛋白浓度，血清钠离子，血清钾离子，红细胞压积与脱机两步骤（SBT及拔管后结果）的相关性。NT-proBNP预测值通过ROC曲线确定;用二元Logistic回归模型分析拔管后撤机失败的影响因素。　　 结果：　　 88例早产儿中，63例通过SBT试验并拔管。其中2例(3.2％)因喉源性呼吸困难再次插管（研究中剔除），45例(71.4％)拔管成功，16例(25.4％)拔管后48h内出现无创通气nCPAP不能纠正的呼吸衰竭而再次插管。未通过SBT早产儿与拔管后再次插管的患儿胎龄及体重较小，血浆白蛋白浓度低，NT-proBNP水平高，两组间各指标差异比较无统计学意义(P＞0.05)。只有NT-proBNP不仅是预测SBT失败的独立因素（OR=1.174;95％CI1.059-1.301;P=0.002），也是预测拔管失败的独立因素（OR=1.872;95％CI1.017-3.445;P=0.044）;NT-proBNP预测SBT失败ROC曲线下面积为0.876(95％CI0.789-0.937，P=0.000);预测SBT成功患儿拔管失败ROC曲线下面积为0.978（95％CI0.903-0.999，P=0.000）;SBT前预测撤机失败ROC曲线下面积为0.977(95％CI0.918-0.997，P=0.000);NT-proBNP预测撤机失败（高于20000pg/mL为界值，阳性似然比36.220）与排除撤机失败（低于15000pg/mL为界值，阴性似然比0.059）准确度均较高。　　 结论：　　 NT-proBNP是预测SBT失败和撤机失败的独立因素，机械通气撤机前检测NT-proBNP联合SBT可以提高拔管脱机的成功率。　　 第四部分，NT-proBNP对极低出生体重儿死亡风险评估价值　　 目的：　　 比较血浆NT-proBNP水平与新生儿临床危险指数Ⅱ(CRIB-Ⅱ)及新生儿危重病例评分(NCIS)、美国新生儿急性生理学评分围产期补充Ⅱ(SNAPPE-Ⅱ)是否具有平行预测新生儿死亡风险的优越性，探索血浆NT-proBNP水平对极低出生体重儿死亡风险的预测价值。　　 研究方法：　　 对入选的97例VLBWI均用NCIS、CRIB-Ⅱ、SNAPPE-Ⅱ3种评分系统分别进行评分，同时监测血浆NT-proBNP浓度，影响因素用二元Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有显著性。采用受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)大小，比较评分系统预测患儿死亡风险的灵敏度及特异度。　　 结果：　　 1.97例VLBWI53/44（男/女），胎龄26～32（中位数:30）w，出生体重690～1490(中位数:1300)g。总病死率为18.5％(18/97);NT-proBNP及各评分水平M(P25～P75)分别为NT-proBNP19333(9605，35000)pg/ml、NCIS评分78(68，84)分、SNAPPE-Ⅱ评分32(25，60)分、CRIBⅡ评分7(4，10)分。　　 2.死亡组NT-proBNP水平35000(35000，35000)pg/mL;NCIS评分为64(60，68)分;SNAPPE-Ⅱ评分为84(60，118)分;CRIB评分为12(10，14)分;与生存患者比较差异均有显著性(P＜0.05)。　　 3.NT-proBNP水平与NCIS、SNAPPE-Ⅱ及CRIB-Ⅱ评分进行相关分析，结果与NCIS评分呈负相关(r=-0.783，P=0.000)，与NCIS评分危重程度级别显著正相关(r=0.727，P=0.000);与SNAPPE-Ⅱ与SNAPPE-Ⅱ评分得分及危重程度级别均呈显著正相关，r=0.774，P=0.000;r=0.758，P=0.000;与CRIB-Ⅱ评分得分显著正相关:r=0.478，P=0.000。　　 4.ROC曲线下面积(AUC)分别为:NT-proBNP水平0.919，NCIS评分0.929，CRIB-Ⅱ评分0.903，SNAPPE-Ⅱ评分0.912。从NT-proBNP及3个评分系统对VLBWI结局为死亡和生存的ROC曲线可以看出，NT-proBNP评分与NCIS、SNAPPE-Ⅱ及CRIB-Ⅱ评分均可以预测VLBWI的死亡概率(P=0.000)，NT-proBNP与各评分系统之间差异无统计学意义(P＞0.05)。　　 结论：　　 NT-proBNP水平单项指标对VLBWI死亡概率的预测和NCIS、SNAPPE-Ⅱ及CRIB-Ⅱ三种评分系统预测价值相似。能够早期、准确的预测VLBWI死亡风险，临床应用较简便。