【摘 要】
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目的:肺癌是全球发病率和死亡率较高的癌症之一,非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌病例的80%,并且在诊断时大部分NSCLC病例已经处于晚期。尽管目前免疫治疗与靶向治疗的推广,大大提高了肺癌患者的生存率。但是,NSCLC发生及进展的分子机制仍不完全明确,限制了NSCLC治疗效果的进一步提高。因此,深入探究NSCLC的致病机制具有重要的临床价值
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目的:肺癌是全球发病率和死亡率较高的癌症之一,非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌病例的80%,并且在诊断时大部分NSCLC病例已经处于晚期。尽管目前免疫治疗与靶向治疗的推广,大大提高了肺癌患者的生存率。但是,NSCLC发生及进展的分子机制仍不完全明确,限制了NSCLC治疗效果的进一步提高。因此,深入探究NSCLC的致病机制具有重要的临床价值和理论意义。YTH结构域连接蛋白2(YTH binding family 2,YTHDF2)可以通过介导恶性肿瘤组织中m6A甲基化识别和m RNA翻译,来调控恶性肿瘤细胞进展、浸润及转移。十十一易位酶2(ten-eleven translocation 2,TET2)是一种表观遗传双加氧酶,促进基因组中的5-甲基胞嘧啶(5-methyl cytosine,5-m C)氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethyl cytosine,5-hm C),具有DNA去甲基化修饰的作用。TET2是癌症患者复发和生存期预后的重要生物标志物。本研究重在探讨YTHDF2和TET2在非小细胞肺癌中的表达及临床意义。方法:首先,利用在线生信工具网站获取TET2的RNA甲基化相关位点,并分析YTHDF2和TET2表达的相关性,以及在非小细胞肺癌患者中的预后价值。然后,选取青岛大学附属医院病理科自2015年1月~2015年10月存档石蜡包埋的非小细胞肺癌标本104例和正常肺组织(距肿瘤边缘>5cm)30例。利用免疫组化法检测了非小细胞肺癌和正常肺组织中YTHDF2和TET2的表达。Kaplan-Meier和Log-rank方法分别绘制和比较了不同表达的5年生存曲线;采用χ~2检验分析非小细胞肺癌组织中两者的表达及与临床病理特征的关系;采用Spearman等级相关性分析检验YTHDF2和TET2表达的相关性;最后,采用多因素Cox回归分析筛选出影响患者预后的独立风险因素。结果:TET2的m RNA上存在大量N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A)调控位点。在非小细胞肺癌组织中,YTHDF2和TET2的阳性表达率分别为28.8%和25%,在正常组织中的阳性率分别为80%和100%,两者差异均有统计学意义(p<0.01)。在非小细胞肺癌组织中,YTHDF2与肿瘤组织分化程度高度相关(p<0.01)。非小细胞肺癌组织中TET2与组织分化程度、病理类型、肿瘤大小高度相关(p<0.05)。此外,我们还发现非小细胞肺癌组织中YTHDF2和TET2表达呈正相关(r=0.515,p<0.01)。多因素Cox回归分析提示TNM分期,组织分化程度,YTHDF2表达是非小细胞肺癌预后的独立因素(p<0.05)。结论:YTHDF2与TET2在非小细胞肺癌的发生发展中起重要作用,它们能够抑制非小细胞肺癌浸润、转移,改善肺癌患者的预后。两者之间的调控关系揭示出在肺癌中可能存在RNA m6A甲基化与DNA甲基化相互作用的潜在机制。这种潜在的甲基化调控方式可以为非小细胞肺癌临床治疗提供新的思路和靶点。
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