盐酸考尼伐坦(Conivaptan hydrochloride),化学名为N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐,是由Astellas Pharma公司生产的一种精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重拮抗剂,该药已于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Vaprisol。盐酸考尼伐坦主要用于血容量正常的低钠血症(常伴发于抗利尿激素异常分泌综合症患者、甲状腺机能减退患者、肾上腺机能减退患者或肺部疾病患者)住院病人的治疗。本文分析了盐酸考尼伐坦的结构,结合已有的合成路线,找出了一条收率高,易操作,对环境污染小的合成路线,并对该路线进行了工艺优化。本实验选用了价格便宜的邻氨基苯甲酸甲酯为原料,与对甲基苯磺酰氯发生酰化反应得到相应的酰胺;该酰胺与4-氯丁腈继续发生胺的酰化反应,得到2-{(3-腈丙基)[(4-甲基苯)硫磺基]氨基}苯甲酸甲酯;该化合物继续与叔丁醇钾进行迪克曼缩合反应得到1-[(4-甲基苯)磺酰基]-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-4-甲腈;然后在酸性溶液中加热发生氰基的水解反应和脱羧反应,得到的物质进行溴化,然后与盐酸乙脒进行反应形成了咪唑环,该反应是整个合成路线中的关键步骤,直接影响最后收率;之后将得到的具有咪唑环的化合物在酸性条件下加热脱去对甲基苯磺酰基得到2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑[4,5-d][1]苯并氮杂卓;最后该中间体与4-(2-苯基苯甲酰基)苯甲酸发生胺的酰化反应,得到盐酸考尼伐坦。对合成路线中的各个中间体的合成进行了分析,对它们的合成温度,所用的溶剂以及提纯方法进行了研究,得出了最佳反应条件,并且考虑到工业生产,去掉了比较繁琐的步骤,优化了工艺路线,收率显著提高。对每个中间体进行了结构确定,本实验主要进行了熔点测试,与文献或者化学品库里的数据进行对比,基本符合后进行了核磁共振氢谱测定,通过图谱对该化合物结构进行确定。并对部分关键中间体进行了质谱测定,确定其分子量,并结合氢谱确认其结构。