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目的:探讨不同含脂比例的高脂饲料对大鼠血脂的影响,为建立血脂异常大鼠模型提供实验依据及参考。通过代谢组学的分析手段,研究血脂异常大鼠的代谢机制及葛根芩连汤干预血脂异常大鼠的血清代谢组的影响,寻找潜在生物标记物并分析其代谢通路,从代谢组学角度探讨葛根芩连汤干预血脂异常大鼠从而达到防治2型糖尿病的可能机制。方法:为模拟人类不良饮食习惯引起的血脂异常,分别采用36%和60%脂肪供能的高脂饲料诱导SD大鼠,不同时间段地观测高脂饮食状态下大鼠的食量、血脂、血糖等生化指标及体重的动态变化。造模成功后,将高脂组大鼠按体重随机分为模型组、阳性药辛伐他汀组、葛根芩连汤高、中、低剂量组。继续原条件饲养,模型组给予生理盐水灌胃,辛伐他汀以10mg·kg-1灌胃（相当于人用量的15倍）,葛根芩连汤（GQD）以生药14.85,4.85,1.65g·kg-1灌胃,均按10ml/kg灌胃。观测GQD在不同时间段对大鼠血脂、血糖及体重的影响。基于超高效液相色谱—四级杆飞行时间串联质谱仪（UHPLC/Q-TOF-MS）联用技术,采集大鼠血清样品的代谢图谱信息,利用Mass Profiler Professional（MPP）、Simcap 14.1、Graphpad prism 6.0软件结合METLIN生物学数据库与人体代谢物数据库HMDB进行内源性生物标记物的筛选与鉴定,通过MetaboAnalyst 4.0软件联合SMPDB、KEGG数据库进行生物标记物的富集分析与代谢通路分析,探讨高脂饮食诱导血脂异常大鼠的代谢机制和葛根芩连汤干预的作用机制。结果:1.36%脂肪供能的高脂饲料诱导大鼠12周,前两周大鼠食量显著下降,后逐渐回升。2周后体重显著超过正常组,血糖无显著变化;12周末57%的大鼠产生胰岛素抵抗（IR）,胰岛素抵抗大鼠、非胰岛素抵抗大鼠与正常组大鼠对比:IR组和非IR组大鼠的TC、HDL-C在8周末显著低于正常组（P<0.05,P<0.01）;两组TG分别在8周、12周显著低于正常组（P<0.05）;LDL-C无显著变化。2.对比生化指标变化更显著的IR组与正常组大鼠在正离子模式下的血浆代谢组变化,包括α-亚麻酸、花生四烯酸、吲哚丙酸、溶血卵磷脂等9个潜在生物标记物在IR组显著下调。潜在生物标记物主要参与α-亚麻酸代谢、花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢及不饱和脂肪酸生物合成代谢通路。3.采用60%脂肪供能的高脂饲料诱导大鼠,开始造模后,高脂组大鼠食量大于正常组且偏爱高脂饲料,后期逐渐下降。1周后,大鼠体重、Lee’s指数显著高于正常组（P<0.01）;造模4周后,与正常组相比,高脂组大鼠TC、LDL-C水平显著升高（P<0.01）,HDL-C水平显著降低（P<0.01）;造模10周后,与正常组相比,模型组TC、TG显著升高（P<0.01）,HDL-C显著降低（P<0.01）;造模1216周,正常组相比,模型组的TC、TG、LDL-C均显著升高（P<0.05,P<0.01）,HDL-C水平显著降低（P<0.05）。模型组大鼠的血糖仅在10周显著升高,两组的血糖未在其他时间段出现显著差异。4.造模4周后,大鼠血脂异常。给予辛伐他汀及葛根芩连汤高中低剂量进行干预,给药5周后,与模型组比较,辛伐他汀可显著降低大鼠血清TC、TG水平;给药7、11周只显著降低TC水平。而GQD高、中、低剂量组在给药5、7、11周均可显著降低血清TC、TG水平（P<0.05,P<0.01）,对HDL-C和LDL-C的影响较小。给药后,GQD组大鼠食量逐渐下降,体重变化趋势渐平缓;给药7周后,高剂量组大鼠体重显著低于模型组（P<0.05）。因模型组血糖在10周显著升高,葛根芩连汤发挥了显著的降糖药效（P<0.01）。5.选用GQD降脂降糖药效最优的剂量-高剂量（GQD-H）,选用给药5周的时间点对正常组、模型组、GQD-H组进行血清代谢组分析,结果显示正离子模式下,包括α-亚麻酸、花生四烯酸、溶血卵磷脂等在内的23个潜在生物标记物显著变化,潜在生物标记物主要富集在α-亚麻酸和亚油酸代谢、长链饱和脂肪酸的线粒体β-氧化、缩醛磷脂合成、短链饱和脂肪酸的线粒体β-氧化、花生四烯酸代谢、色氨酸代谢。主要涉及不饱和脂肪酸的生物合成、α-亚麻酸代谢、花生四烯酸、甘油磷脂代谢、色氨酸代谢、脂肪酸生物合成的代谢通路。GQD可不同程度地回调α-亚麻酸、花生四烯酸、溶血卵磷脂、花生四烯酸乙醇胺等16个生物标记物并通过调节以上代谢通路发挥其药效作用。结论:1.本研究中36%脂肪供能的高脂饲料对大鼠血脂的影响不稳定,但证明了脂代谢紊乱与IR的强相关。虽生化指标未呈现显著变化,但从代谢角度显示高脂饮食的大鼠体内代谢产物发生显著改变。60%脂肪供能的高脂饲料对大鼠血脂的影响较稳定,可以短期内建立理想的血脂异常模型。2.代谢组研究表明,36%高脂饮食涉及磷酯类物质:LPC（16:1）、LPC（17:0）;不饱和长链脂肪酸:α-亚麻酸、十六碳烯酸、花生四烯酸;酰基肉碱:十四烷酰基肉碱;吲哚衍生物:吲哚丙酸等物质均显著下调。60%高脂饮食涉及磷酯类物质:LPC（14:0/0:0）、LPC（20:5）、LPC（24:1）、LysoPE（20:1）在模型组中显著下调,LysoPE（20:4）、LPC（22:4）在显著上调。鞘磷脂:SM（D18:1/14:0）显著上调。胆汁酸:7-酮基去氧胆酸显著下调,酰基肉碱类:异丁左旋肉碱显著下调,L-辛酰基肉碱、硬脂酰肉碱显著上调。不饱和长链脂肪酸:α-亚麻酸、二十四碳六烯酸显著下调,花生四烯酸、十八碳烯酸、二十二碳五烯酸显著上调,饱和长链脂肪酸:硬脂酸显著上调。内源性脂肪酰胺类:花生四烯酸乙醇胺显著上调,N-乙酰乙醇胺（NAE）显著下调,脂肪酸酯:花生乙酸乙酯显著下调。吲哚衍生物:吲哚乙醛显著下调。GQD对以上16个物质具有不同程度地回调。两种不同含脂比例的高脂饲料均影响大鼠体内α-亚麻酸代谢、花生四烯酸、甘油磷脂代谢,该代谢网络可能是血脂异常的重要调控网络。3.研究表明GQD对高脂饮食诱导的血脂异常大鼠有显著的降脂作用,其防预作用机制与色氨酸代谢、脂肪酸的生物合成、α-亚麻酸代谢、花生四烯酸、甘油磷脂代谢代谢通路相关。4.本研究中的潜在生物标记物花生四烯酸、胆汁酸及吲哚衍生物的改变同时提示了高脂饮食诱发的血脂代谢紊乱与内源性大麻素系统、肠道微生态系统等具有相互的联系,值得进一步深入探讨。