芬特明(Phentermine, PTM)是作用于中枢神经系统的,刺激去甲肾上腺素释放或阻断其再摄取的一种肾上腺素能药物。它能造成去甲肾上腺素末梢衰竭,抑制食欲,减少患者摄食而使其降低体重。发挥其治疗肥胖的作用。托吡酯(Topiramate, TPM)可能是因其减弱患者胃肠运动而增加饱食感、提高对味道厌倦程度、降低热能摄取等降低患者的食欲而达到减肥效果。将芬特明和托吡酯制成复方制剂,可发挥较好的协同作用。并且芬特明作为速释给药,在体内能迅速被吸收发挥很好的疗效。托吡酯作为缓释制剂给药,能补偿给药后期由于芬特明血药浓度下降带来的药物作用降低。两种药物的协同作用使得药物的剂量较单方低,降低药物的不良反应。本文处方前研究主要是对原料药基本性质,如熔点、引湿性、溶解度、logP和pka进行研究。盐酸芬特明为白色粉末,略有引湿性,极易溶于水的单一晶型药物,熔点为203℃。托吡酯为白色粉末,几乎没有引湿性,易溶于水,极易溶于乙醇的单一晶型药物,熔点为126℃。为后期使用和储存药物提供了数支持。并且建立了适用于原料药和制剂的含量和释放度测定的高效液相色谱法,其中盐酸芬特明以高效液相-紫外的色谱分析方法为主,托吡酯以高效液相-示差折光检测的分析方法为主。本文采用Glatt流化床包衣机制备PTM速释微丸和TPM缓释微丸。其中速释微丸主要是将药物包载于蔗糖空白丸芯上。通过单因素考察法优化了确定了制备工艺中雾化压力应选择雾化压力为1.5bar,进风温度为60℃；上药液的浓度为20%。缓释微丸部分其从内到外的结构主要是：蔗糖空白丸芯,载药层和缓释包衣层。对于载药微丸的制备,主要采用采用归一法,以微丸的粉体学指标如粒径分布。圆整度,脆碎度,引湿性等以及上药率和流化状态等为指标,确定综合评分方法,考察药物浓度和溶剂中乙醇浓度对上药的影响,优化出合理的处方组成为采用60%乙醇为溶剂,药液浓度为40%。对于缓释微丸的制备,通过单因素考察发现影响药物释放的主要因素是制孔剂比例,包衣增重和包衣液搅拌时间。采用多指标全概率评分法-正交试验设计优化出最佳缓释微丸制备处方为包衣增重为6%,制孔剂比例为29.5%,溶液搅拌时间为12h以上。考察微丸的外界环境(高温,高湿,光照)以及不同释放条件下,胶囊的释药情况。发现TPM缓释微丸释药稳定,不受外界条件和释放条件改变而发生变化。最后将合格的两种中间体微丸按照一定的剂量比装填于硬胶囊中,制备规格为PTM-TPM7.5mg/46mg复方胶囊制剂。复方PTM-TPM双释放胶囊质量研究分别从鉴别、含量均匀度、重量差异、溶出/释放度、含量及有关物质等方面进行考察。采用高效液相法对各批样品进行鉴别,结果显示各批样品均主峰与对照品主峰保留时间一致。各批次样品中含药量测定结果显示盐酸芬特明和托吡酯均为标示量的95.0%～105.0%。含量均匀度检查,参照《中国药典》2010年版附录X E,依法进行检查,结果显示各批样品符合要求。参照《中国药典》2010年版附录Ⅰ A相关规定,对各批次的样品分别进行检查重量差异,各批样品结果均符合要求。3批复方PTM-TPM双释放胶囊进行溶出/释放度考察,结果显示每批样品6粒之间溶出/释放行为均一性良好。而且每批样品盐酸芬特明：在10分钟溶出80%以上。托吡酯：在1、4、8小时的累积释放量应分别相应为标示量的25%以下、60～85%、95%以上。建立复方PTM-TPM双释放胶囊的有关物质检查方法,并对各规格每批样品分别进行有关物质检查,结果各规格各批样品均无杂质检出。体外释放实验结果显示与参比制剂有很好的相识性。本复方制剂体外释放效果理想,药物释药稳定,制备工艺简单且工艺重现性好,有望治疗肥胖的有效的制剂,为肥胖患者带来福音。