雌二醇在临床上主要用于卵巢机能不全或卵巢激素不足引起的各种症状,例如功能性子宫出血、原发性闭经、绝经期综合症以及前列腺癌等,但是单独应用雌二醇会有很多的副作用,可能导致癌症、体重增加、阴道出血等方面的问题。经临床研究证实,在激素替代疗法中增加孕激素,可使子宫内膜癌的相对危险性基本下降到从未采用激素替代治疗病人的程度。为了减少身体用药的不良反应,作者将雌二醇和左炔诺孕酮联合应用制成贴片来治疗更年期综合症,并对其各项性能进行了研究。目前国内外关于雌二醇和左炔诺孕酮的研究比较多,片剂、贴剂和注射剂在国内外均有上市,主要应用于避孕和更年期综合症以及骨质疏松等症状。国内、外已上市的雌二醇透皮贴剂产品已有十余种,例如雌二醇缓释贴片、雌二醇控释贴片、ESTRADIOL、ALORA、CLIMARA PRO等。与口服制剂相比,透皮吸收制剂具有许多优点：(1)避免口服带来的肝脏“首过效应”,药物利用度高。(2)使用安全、方便。(3)提供长时间平稳、可控的有效药物治疗浓度,避免因药物血药浓度波动而带来的副作用影响。(4)增强了患者的治疗依从性。将雌二醇和左炔诺孕酮两种激素联合应用制成透皮贴片是一种合理地提高药物应用效果的方法。德国先灵公司研制的CLIMARA PRO贴剂于2003年获得FDA的认可,现已上市,为周效制剂,可维持7天的恒定药物释放,经临床评价具有良好的治疗效果。国内未有相应的复方雌二醇/左炔诺孕酮透皮贴剂产品。本课题研究目的是研制出一种方便、长效的复方雌二醇/左炔诺孕酮透皮给药系统。通过系统本身控制雌二醇和左炔诺孕酮两种药物长时间按治疗所需剂量以可控的速率释放,达到国外同类产品(CLIMARA PRO)的水平。为了成功开发复方雌二醇/左炔诺孕酮透皮贴剂,作者进行了一系列系统性研究工作,包括复方雌二醇/左炔诺孕酮透皮贴片的处方设计；分析方法学研究；质量标准研究；产品性能研究等。首先,进行复方雌二醇/左炔诺孕酮经皮给药系统的处方设计。采用正交实验设计对系统中的促渗剂、压敏胶、控释膜等组成成份进行选择。研究结果表明使用聚丙烯酸酯压敏胶,Azone促渗剂具有很好的透皮效果,然后对处方进行优化,通过比较骨架型和膜控释型两种系统,确定采用骨架型经皮给药系统作为本次研究的最终结果,并且确定复方雌二醇/左炔诺孕酮经皮给药系统的最佳处方组成为：药含量：4%;聚丙烯酸酯压敏胶含量：60%；Azone和PG含量：4%；RS100：15%；背衬材料为聚酯膜。在分析方法学研究中,建立了雌二醇和左炔诺孕酮药物的含量检测方法、释放量的检测方法以及有关物质的检测方法。HPLC法具有更高的灵敏度、专属性、抗干扰能力强的特点。自制复方雌二醇／左炔诺孕酮透皮贴剂E2/LNG-TTS体外释放实验和体外透皮实验于Franz扩散池中进行。体外释放实验表明药物从系统释放过程符合Higuchi方程,雌二醇的体外释放速度常数为344.40μg·cm-2·h-1/2;左炔诺孕酮的体外释放速度常数为82.30μg·cm-2·h-1/2。体外经皮渗透实验以豚鼠的背部离体皮肤为透过屏障。研究结果表明药物经豚鼠皮肤渗透过程近似为零级动力学过程,雌二醇的渗透速率为0.46μg·cm-2·h-1,左炔诺孕酮的渗透速率为0.19μg·cm-2·h-1。有关物质的研究试验表明,复方雌二醇／左炔诺孕酮透皮贴剂中杂质的含量小于药物总量的2%,符合中国药典的规定。以上研究结果表明研制的复方雌二醇／左炔诺孕酮透皮贴剂具有良好的性能,能维持7天的恒定药物释放,是一种安全、有效的经皮给药制剂。