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目的：探索记忆相关基因及阿片受体基因(DRD2,BDNF,OPRM1,OPRD1,OPRK1)与海洛因成癮的遗传关联性,同时探索这5个基因的27个多态性位点与海洛因成瘾者初吸状态(首吸原因,首吸感受,首吸年龄)的关联作用,以构建可能的内源性表型、基因型、表型的研究模型。
方法：本研究招募546名汉族海洛因成瘾者和228名健康志愿者,通过调查问卷得到中国汉族海洛因成瘾人群的流行病学资料。根据初吸时的感受,将病例组分为正与负两组,比较两组间基因型频率和等位基因频率的分布差异。最后根据首次接触海洛因的原因将病例组分为“好奇”与“其他”两组,比较两组间基因型频率和等位基因频率的分布差异。在候选的5个基因上挑选按照最小等位基因频率(MAF)大于10％和连锁不平衡度量值r2大于0.8的标准选取27个标签单核苷酸多态性位点(tSNP),并利用MassARRAY时间飞行质谱生物芯片对这些位点进行基因分型。利用卡方检验,在病例组与对照组间进行基因型频率和等位基因频率的分布差异比较,同时分析各个位点上不同基因型的平均首吸年龄差异。同时比较tSNP所构成的单倍体型在各组间的分布差异。最后利用多因子降维法(MDR)来考察基因.基因间相互作用。
结果：虽然DRD2基因上的13个等位基因均在病例与对照组间不存在显著性差异,但是由8个SNP构成的单倍体型CCGCCGTT却与海洛因成瘾相关(OR=1.948,P=0.0119)。位于OPRD1基因上的rs4654327的等位基因频率在病例组与对照组间分布存在显著差异(OR=1.432,P=0.012)。OPRD1基因上四个tSNP构成的单倍体型TACG,也与海洛因成瘾有关(OR=0.504,P=0.0246),同时还发现OPRD1基因上的rs508448与首吸年龄有关,携带rs508448-CC基因型的个体,首次尝试海洛因的年龄偏小(23.063±7.483)。与此同时,还发现BDNF基因上的rs6265和rs16917234也与首吸年龄有关,携带有rs6265-AA,rs16917234-TT基因型的个体,首次尝试海洛因的年龄偏小(分别为:22.325±6.224,25.4.687±7.169)。OPRM1基因上rs1381376,rs3778151和rs3798683位点与首吸原因相关,该基因上的rs1381376和rs3778151完全连锁不平衡,rs1381376的G等位基因与rs3778151的T等位基因连锁在一起;由它们形成的单倍体型与首吸原因、首吸感受相关。通过MDR分析基因-基因交互作用发现,一个5因子的模型具有意义,这5个因子分别位于4个基因上(DRD2:rs4648318,rs7131056:OPRD1:rs508448；OPRK1:rs6985606；BDNF:rs6265)。
结论：研究表明不论个体素质还是后天影响,不论是直接作用还是间接作用,突触间隙的多巴胺浓度的高低与海洛因成瘾相关,高多巴胺浓度的个体更容易形成海洛因成瘾。