【背景和目的】炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性、反复发作性肠道非特异性炎症,严重损害了患者的健康相关生活质量。IBD患者常伴有显著的心理障碍,抑郁和焦虑的发生比例较正常人群明显升高,抑郁和焦虑可以通过加重症状进一步降低患者的健康相关生活质量。另有研究显示IBD患者伴有迷走神经功能异常,而迷走神经通过参与调节促炎因子TNF-α的生成,具有抑炎作用。刺激迷走神经可以减轻抑郁症小鼠模型的肠道炎症。本研究通过调查量表对IBD患者的生活质量、焦虑、抑郁情况进行评估,通过心率变异分析及血乙酰胆碱等测定,评估IBD患者的迷走神经功能,并分析迷走神经功能与IBD患者精神心理状态间的关系。【方法】本研究纳入2014年5月至2018年6月在南京医科大学第一附属医院消化科就诊的IBD患者共159例,其中CD 124例,UC 35例。收集所有患者的临床资料,用SF-36量表和中文版炎症性肠病问卷(IBDQ)评估IBD患者的生活质量。应用广泛性焦虑量表(GAD-7)和健康问卷抑郁症状群量表(PHQ-9)评估患者对象焦虑抑郁心理障碍。检测IBD患者心率变异,以HF/(HF+LF)反应迷走神经功能。酶联免疫吸附法测定血清中胰多肽(PP)、肾上腺素、和乙酰胆碱(Ach)水平。【结果】1.IBD患者健康生活质量评估:IBD患者SF-36量表总分为60.70±18.88,正常对照组总分为76.65±15.26,IBD患者SF-36量表总分低于正常对照组(P<0.005)。分别评定CD及UC患者SF-36总分,两者也均低于正常对照组(P<0.005)。CD患者IBDQ评分为169.07±31.45分,UC患者IBDQ评分为150.64±35.91分,其中UC患者IBDQ总分及各个维度评分均明显低于CD患者,差异有统计学意义。活动期IBD患者的IBDQ量表中各个维度及总分均显著低于缓解期IBD患者(P<0.05)。2.IBD患者焦虑抑郁及影响因素评估:IBD患者中焦虑发生比例为57.8%(92/159),其中CD患者焦虑发生比例为54.8%(68/124),UC患者焦虑发生比例为68.6%(24/35),均较正常对照组34.6%(36/104)明显升高(P<0.05)。IBD患者中抑郁发生比例为59.1%(94/159),其中CD患者抑郁发生比例为56.5%(70/124),UC患者抑郁发生比例为68.6%(24/35),亦较正常对照组39.4%(41/104)明显升高(P<0.05)。单因素分析提示职业紧张度、病变部位、肛周手术史为CD患者发生焦虑的影响因素,病程、病变部位、肛周病变和肛周手术史为CD患者发生抑郁的影响因素。回归分析提示职业紧张度为CD患者发生焦虑的影响因素,结果未发现CD患者发生抑郁的影响因素。单因素分析未发现UC患者发生焦虑和抑郁的影响因素。3.IBD患者迷走神经功能评估:CD组HF/(HF+LF)为0.502±0.259,UC组HF/(HF+LF)为0.441±0.16较正常对照组明显降低,P<0.05。CD患者血清胰多肽水平为162.1±42.7ng/L,较正常对照组97.2±47.6ng/L明显升高,差异有统计学意义,CD患者血清乙酰胆碱水平为497.7±172.8nmol/ml,较正常对照612.1±154.6nmol/ml明显降低,差异有统计学意义。4.迷走功能与焦虑抑郁相关性分析:以心率变异性与CD患者焦虑、抑郁分别做相关性分析,结果提示HF/(HF+LF)与CD患者焦虑、抑郁呈负相关(P<0.05)【结论】本研究提示IBD患者存在迷走神经功能减低,焦虑抑郁的发生比例增高,其生活质量明显下降。IBD患者迷走神经功能降低与其焦虑抑郁发生呈负相关,改善IBD患者迷走神经功能,有可能改善IBD患者精神心理状态,可能有助于IBD患者的治疗。【背景和目的】自主神经系统包括交感神经系统和迷走神经系统,是脑-肠相互联系的关键元件。我们的前期研究结果表明,IBD患者HF/(HF+LF)较正常对照降低,血清乙酰胆碱水平较正常对照明显降低,提示IBD患者存在迷走神经功能减低。研究证实迷走神经抗炎通路对实验性结肠炎具有保护作用。另有研究表明,经皮穴位电刺激迷走神经可以改善不同临床条件下的交感-迷走神经平衡。本研究旨在研究急、慢性经皮穴位电刺激(TEAS)对炎症性肠病患者迷走神经功能及肠道炎症的影响。【方法】研究纳入2014年5月至2018年6月在南京医科大学第一附属医院消化科就诊的IBD患者80例,其中CD患者54例,UC患者26例,所有患者均签署知情同意书。选择足三里穴进行电刺激,刺激参数如下:单刺激时间10秒,间隔90s,脉冲宽度0.5ms,脉冲频率5Hz,电流强度为2.0m A-2.5m A(或者能耐受的最大强度)每次持续30分钟,每天两次(早晚饭后2小时后)。54例CD患者和26例UC患者完成了连续3天的急性穴位电刺激,9例CD患者完成连续30天的慢性穴位电刺激。刺激前后检测患者HRV变化。用酶联免疫吸附法检测急性穴位电刺激患者在刺激前后患者血清中IL-1、IL-6、HMGB1、TNF-α、肾上腺素和乙酰胆碱水平水平。9例完成慢性穴位电刺激的CD患者评估刺激前后CDAI。【结果】54例CD患者和26例UC患者完成了连续3天急性足三里穴位电刺激。CD患者治疗前HF/(HF+LF)为0.508±0.171,治疗后0.532±0.177(P=0.338);UC患者治疗前HF/(HF+LF)为0.442±0.146,治疗后HF/(HF+LF)为0.470±0.148(P=0.502),CD和UC患者在急性穴位电刺激治疗3天后均较刺激前升高,但差异无统计学意义。分别对急性电刺激的CD和UC患者按照不同临床特征进行亚组分析,结果提示电刺激3天前后各亚组HF/(HF+LF)无统计学差异。CD患者急性穴位电刺激前后炎症相关细胞因子IL-1、IL-6、HMGB1、TNF-α及神经递质Ach和E均无明显差异,其中HMGB-1治疗后为1.8±1.0ng/ml较穴位电刺激前1.1±0.6ng/ml升高(P=0.087),但差异无统计学意义。共9例CD患者完成30天的慢性经皮穴位电刺激。9例CD患者慢性穴位电刺激前HF/(HF+LF)为0.463±0.102,经过30天电刺激后HF/(HF+LF)为0.478±0.103,较治疗前略升高,但与治疗前相比差异无统计学意义(P=0.785)。慢性穴位电刺激前CDAI平均评分为175.9±38.9,穴位电刺激30天后CDAI平均评分为150.0±58.8,较穴位电刺激前下降,但差异无统计学意义(P=0.127)。治疗过程中,2例(2.5%)CD患者行急性电刺激时刺激部位局部皮肤轻度充血,予以更换至另一侧肢体足三里穴位刺激后未再出现皮肤充血,无严重不良反应发生。【结论】经过急慢性足三里穴位电刺激,IBD患者HF/(HF+LF)轻度上升,但未达到统计学差异。CD患者经过慢性穴位电刺激后,CDAI评分有所降低,但无统计学意义。因本研究病例数少,选择足三里穴经皮电刺激是否可以改善IBD患者迷走功能及临床症状仍有待于进一步研究。【背景和目的】既往研究表明迷走神经通过α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7n ACh R)抑制免疫细胞分泌促炎因子TNF-α,从而抑制炎症反应。这种通过α7n ACh R介导的迷走神经抑炎作用被称为胆碱能抗炎通路。因此本研究通过建立DSS小鼠结肠炎模型,探讨α7n ACh R的特异性激动剂GTS-21对肠道炎症的影响及其可能机制。【方法】6-8周龄雄性BALB/c小鼠随机分为正常对照组、DSS组、GTS-21(α7n ACh R激动剂)组和α-BGT(α7n ACh R阻断剂)组。DSS组自由饮用3.5%DSS无菌饮用水建立DSS结肠炎小鼠模型。GTS-21组除饮用3.5%DSS无菌水,每天腹腔给药GTS-21(10mg/kg,ip)。α-BGT组除饮用3.5%DSS无菌水,每天在腹腔给药GTS-21之前半小时给予α-BGT(0.1mg/kg/day,ip),正常对照组给予每日腹腔注射10ml生理盐水。每日观察各组小鼠体重、血便情况及粪便性状变化,计算DAI评分。第8天处死小鼠,观察各组结肠大体改变并测其长度湿重,HE染色后行结肠组织学炎症评分(HI)。ELISA法进一步检测各组血清中144种细胞因子变化。免疫组化检测鼠结肠组织及IBD患者结肠组织CXCL9的表达。淋巴细胞趋化试验检测CXCL9对IBD患者外周血单个核细胞的趋化能力。【结果】与DSS组比较,GTS-21处理组小鼠一般状况明显改善,体重下降减缓,便血及腹泻情况显著好转,DAI评分显著下降(P<0.05)。GTS-21处理组小鼠结肠缩短改善和结肠湿重增加(P<0.05)。组织学评分提示GTS-21组与DSS组相比组织学评分明显下降(P<0.05),而α-BGT组结肠炎症较GTS-21组明显加重。DSS组小鼠血清CXCL9、IL-12、TNF-α、IL-1β及IFN-γ细胞因子水平较正常对照升高,瘦素(Leptin,LP)明显降低。与DSS组相比,GTS-21处理组小鼠血清CXCL9、IL-12、TNF-α、IL-1β等水平下降,其中CXCL9下降最为显著,而Leptin较DSS组明显升高。取各组小鼠结肠组织进行免疫组化,结果提示与正常对照组相比DSS组小鼠结肠组织CXCL9表达明显增加,给予GTS-21干预后结肠组织CXCL9表达降低,而予以GTS-21的阻断剂α-BGT后则消除了GTS-21对于CXCL9的降低作用。UC和CD患者结肠病变部位CXCL9表达均较正常对照明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。予以浓度为100ng/ml的CXCL9分别趋化正常人及IBD患者外周血单个核细胞,结果表明IBD患者外周血单个核细胞趋化数目较正常对照组明显增多(P<0.05)。【结论】综上所述,α7n ACh R激动剂GTS-21能够改善DSS鼠结肠炎症,GTS-21可降低血清及结肠炎症部位CXCL9的表达,提示GTS-21可能通过激活α7n ACh R,减少CXCL9的生成,而CXCL9作为化学趋化因子,当组织中CXCL9减少,淋巴细胞等免疫细胞在结肠组织中的招募减低,从而改善肠道炎症,发挥抗炎的效应。