抑郁症是一种精神紊乱性疾病,常常表现为情绪低落、睡眠障碍、身心疲惫,并且发病率较高,能增加自杀倾向以及引起其他的精神症状。引起抑郁症的因素有很多,包括生物学、心理学以及社会文化等多方面的因素,但其具体的原因仍然不是很清楚。而一些神经递质,如5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸都已经应用于抑郁症病因学的解说。5-HT是一种重要的神经递质,它不仅影响许多生理功能如血管收缩、体温调节、性行为、疼痛、食欲和睡眠等,而且一些神经精神紊乱性疾病如抑郁症、焦虑症和精神病与其有很大关系。尤其是5-HT的缺乏在引起抑郁症方面起非常重要的作用。所以,市场上出现了许多5-HT受体激动剂以及部分激动剂药物,通过提高5-HT水平来改善或治疗抑郁症,如选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)—氟西汀、5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs)—文拉法辛等,但是大部分抗抑郁药物都有严重的副作用。如SSRIs,它的份额占到世界范围内抗抑郁药物市场的60%,经常会导致性功能障碍、饮食紊乱、睡眠障碍等不良反应。它们可以增加大脑中5-HT的水平,但是由于选择性较低而间接地激动所有的5-HT受体,所以就导致了这些药物产生严重的副作用。Prx-00023(N-[3-[4-(4-环己基甲磺酰胺丁基)-哌嗪]-1-苯基]乙酰胺盐酸盐),由EPIX公司通过G-蛋白偶联受体模型、筛选技术以及最佳化合物设计技术发现的一种新型、有效的用于治疗抑郁症的5-HT1A受体激动剂。临床研究数据表明,Prx-00023是一个具有良好的耐受性、高亲和力、高选择性的5-HT1A受体配基,是完全的激动剂。III期临床试验结果表明其在治疗抑郁症方面有着很好的疗效,副作用较少。有关数据证明分别使用Prx-00023和安慰剂的病人对于性功能和嗜睡方面的影响相似。所以,鉴于以上多种优点,Prx-00023可能成为未来抗抑郁药物市场上很有发展潜力的药物。目的:通过查阅文献与路线设计,采用新的合成方法对新型有效的抗抑郁药物Prx-00023(选择性5-HT1A激动剂)进行合成,为进一步进行衍生物的制备从而发现新的高活性分子提供依据。方法:重新设计合成路线,主要包括一些重要中间体的合成,其具体方法如下:(1)在合成中间体A(1-(3-硝基-苯基)-哌嗪)过程中,通过加入催化剂以及改变原料加入方式来提高其产率。(2)以邻苯二甲酰亚胺钾盐、1,4-二溴丁烷、中间体A为起始原料,经过亲核取代反应制得化合物C(N-[4-[4-(3-硝基苯基)哌嗪基]-1-丁基]邻苯二甲酰亚胺),然后经肼解反应制得中间体D(4-[4-(3-硝基苯基)哌嗪基]-1-丁基胺)。(3)以环己基甲醇为起始原料,经过卤代反应、磺化反应制得环己基甲磺酸钠,将其用浓盐酸酸化后再与氯化亚砜反应制得重要中间体G(环己基甲磺酰氯)。(4)以中间体D、中间体G为原料,首先经亲核取代反应制得化合物H(C-环己基-N-[4-[4-(3-硝基苯基)-哌嗪]-1-丁基]甲磺酰胺),再经还原反应、乙酰化反应以及最后成盐,最终得到目标物Prx-00023。结果:①通过改变试验条件将中间体A的收率提高到了64.8%,比文献收率45.0%提高了19.8%,产物熔点:224.0~ 226.0℃。②合成了重要中间体C,产物为黄色固体,收率:91.3%,熔点:149.4~149.7℃,其结构已经经过核磁得到确认。③采用新方法合成了中间体D,产物为黄色固体,收率: 87.2%,熔点:45.0~46.0℃。④合成了中间体G,由于该化合物不稳定,制得后未经处理直接用于下一步反应。⑤合成了中间体H,其为白色固体,收率:92.0%,熔点:82.0~83.0℃,其结构已经经过核磁及液质联用技术加以鉴定。⑥采用新的方法合成了目标化合物Prx-00023,其为白色固体,收率:86.0%,熔点:201.9~202.0℃, Rf=0.56(甲醇:二氯甲烷=1 : 10),其结构已经通过核磁以及液质联用技术加以鉴定。结论:通过反复试验与总结,改变试验条件提高了中间体A的产率,并且采用新的合成路线制得了中间体D及中间体G,最终在国内首先完成了新型抗抑郁药物5-HT1A激动剂—Prx-00023的合成,为进一步进行衍生物的制备从而发现新的高活性分子提供依据。