食管癌是我国常见的恶性肿瘤,居肿瘤死因的第四位,其中食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是最主要的组织学类型。食管鳞癌的发病表现出明显的地区差异,在我国主要分布在山西、河南、河北三省交界处的太行山麓地区,同时在高发现场也存在家族聚集现象。食管鳞癌是多因素、多基因协同、多步骤、多阶段发展所致的复杂疾病,受到环境和遗传因素的共同影响,遗传易感性和环境因素在食管鳞癌的发生发展中均有重要的作用。遗传变异可作为遗传标记,广泛用于鉴定单基因疾病或者复杂疾病的遗传易感位点以及易感基因,其中全基因组的拷贝数变异(copy number vari ati on, CNV)研究是近年来新发展、用于鉴定疾病相关遗传变异特别是基因组结构变异的重要方法。CNV是指与参考基因组序列相比,≥1kb的DNA片段插入、缺失和/或扩增,及其互相组合衍生出的复杂变异,具有分布范围广、可遗传等特征,是一种重要的染色体结构变异。CNV能够改变基因的表达剂量,或者改变基因的编码序列和阻断基因的远距离调控,影响基因的表型引起疾病或者增加疾病发生的风险,是一种重要的疾病易感变异。利用全基因组关联分析的方法对食管鳞癌遗传易感性分析包括单核苷酸多态性(singel nucleotidie polymorphism, SNP)和CNV两种策略。最近在日本食管鳞癌人群和我国北方的食管鳞癌人群中的SNP全基因组分析鉴定到了7个独立的遗传易感性位点以及易感基因。但是鉴定到的这些单点变异对食管鳞癌的风险比仅为1.3-1.5,不能完全解释高发家系中一级亲属高达3-10倍的食管鳞癌风险。对于肿瘤这样的复杂疾病,遗传度丢失的现象需要对多种染色体结构变异进行分析,例如CNV。因此本文旨在研究山西阳泉食管癌高发现场食管鳞癌的拷贝数变异,并且进一步探讨拷贝数变异与食管鳞癌的关联。本研究通过对128对山西阳泉食管鳞癌表型不一致同胞对的外周血DNA进行全基因组芯片的扫描和分析,一共鉴定到57,774个常染色体上的CNV,构建了山西阳泉食管鳞癌患者常染色的CNV图谱。通过对鉴定到的CNV区域内频率大于20%的基因进行相互作用网络的分析,我们发现相互作用网络中的基因参与ESCC肿瘤形成相关的多种生物学过程,集中在Wnt、PI3K、ErbB等信号通路,主要与增殖、凋亡逃逸、血管生成、DNA修复等生物学功能相关。另外我们还发现在ESCC人群中存在13q321区段的CNV富集现象,该区段涉及的基因ABCC4为可能的ESCC易感基因。通过在独立人群中的验证证实ESCC人群中存在ABCC4基因的CNV。ABCC4基因存在CNV的区段序列在ESCC细胞系中存在特异的增强子活性,能增强ABCC4蛋白的表达,进而影响肿瘤的耐药性,并且通过调控PGE2的转运,促进EP1、EP2、EP4等受体的表达,Akt、CREB、ERK等的磷酸化修饰,β-catenin的活性参与到ESCC肿瘤生物学过程,促进肿瘤的进展。综上所述,CNV是食管鳞癌患者遗传易感性的重要来源,13q32.1区段的CNV与ESCC明显相关,经过独立样本验证,该区段涉及的基因ABCC4在ESCC患者种系DNA中确实存在扩增,扩增区段具有增强子活性能增加蛋白的表达。ABCC4基因通过调节PGE2的转运及其相关信号通路,参与到ESCC的发生发展过程,是新的ESCC易感基因。