胎盘是哺乳动物胚胎发育过程中形成的临时器官，参与母体和胎儿之间气体、营养和代谢废物的交换，对于维持胎儿的正常生长和发育至关重要。胎盘钙化是指以钙磷酸盐为主物质在胎盘组织中沉积，严重胎盘钙化将影响胎盘的发育和功能，增加胎儿出生异常的风险。但是目前有关胎盘钙化机制研究非常少。XPR1编码一种异嗜性的多变性小鼠白血病病毒受体(XPR1)，在细胞膜上表达，进一步研究发现它具有将胞内无机磷(Pi)转运至胞外的功能，是目前哺乳动物中已发现的唯一一个Pi输出转运蛋白，在组织中广泛表达。近期研究表明，XPR1是人类特发性基底节钙化(IBGC)致病基因之一，但本课题组在以Xpr1敲除(Xpr1-KO)小鼠为模型研究IBGC致病机制过程中，发现Xpr1-KO杂合小鼠出生率降低，并且成年后没有类似IBGC颅内钙化的表型，而Xpr1-KO纯合小鼠无法正常出生。进一步研究发现，妊娠晚期Xpr1-KO纯合和Xpr1-KO杂合胎鼠的体重明显下降，Xpr1缺陷胎盘具有严重的钙化表型。
　　Xpr1基因缺失是如何导致小鼠胎盘钙化的呢？本研究首先通过原位杂交和实时定量PCR分析Xpr1在小鼠胎盘中的时空表达定位，发现Xpr1在胚胎期(E)18.5天野生型(WT)小鼠胎盘中广泛表达，表达量随胎盘发育逐渐增加。其次对胎盘病理组织学检测发现，Xpr1-KO纯合和Xpr1-KO杂合胎盘钙化结节主要沉积于胎盘的复杂迷宫层，通过银染发现初始胎盘钙化发生于滋养细胞和内皮细胞中，是一种胞内钙化。进一步利用放射性32P检测胎盘的Pi转运能力，发现E15.5天Xpr1-KO纯合和Xpr1-KO杂合胎盘将母体血液中的Pi转运至胎鼠血液中的能力与WT胎盘相比显著降低，而E18.5天Xpr1-KO纯合和Xpr1-KO杂合胎盘的Pi转运能力与WT胎盘相比反而显著升高(可能与该时期严重的胎盘钙化有关)，表明Xpr1缺陷胎盘的Pi转运功能异常。这一结果表明，Xpr1缺失破坏了胎盘的Pi稳态，这可能是胎盘钙化发生的诱因。
　　已知胎儿中的Pi主要通过胎盘从母体血液中主动运输而来，因此推测在胎鼠发育过程中，胎盘的Pi转运功能障碍可能对胎儿的Pi稳态产生影响，进而影响胎鼠的生长发育。通过对胎鼠羊水和血清中的Pi浓度进行检测，发现Xpr1-KO纯合和Xpr1-KO杂合胎鼠羊水和血清中Pi浓度相较于WT胎鼠显著降低。胎鼠骨架发育分析发现，与WT胎鼠相比，E18.5天Xpr1-KO纯合和Xpr1-KO杂合胎鼠骨骼矿化程度下降。以上结果表明，Xpr1缺失破坏胎儿的磷稳态。这可能与Xpr1缺陷胎盘Pi转运功能障碍有关。
　　为了进一步探索Xpr1缺失导致胎盘钙化的分子机制，应用转录组学技术对WT和Xpr1-KO杂合胎盘中差异表达基因进行分析，与WT胎盘相比，Xpr1-KO杂合胎盘中颗粒酶和穿孔蛋白的表达上调，可能参与胎盘钙化的形成。
　　总之，本研究首次报道Xpr1基因缺失小鼠出现胎盘钙化的表型，这种钙化最初发生在细胞内，可能与胎盘的Pi稳态失衡有关。此外，胎盘Pi转运功能障碍可能破坏胎儿的Pi稳态，造成胎儿生长发育受限和出生异常。这些数据对于更好的理解XPR1的生物学功能和胎盘钙化的机制具有重要意义。