研究背景终末期肾脏病是原发性或继发性肾脏损害发展至肾衰竭的共同临床综合征。除慢性肾小球肾炎外,许多常见疾病如高血压病、糖尿病、痛风、系统性红斑狼疮等均可导致慢性肾脏病。而随着上述这些疾病发病率增高,以及人口老龄化、环境污染等因素的影响,ESRD发病率逐渐上升,并已成为危害人类健康的主要杀手。美国肾脏病数据库(the United States Renal Database, USRDS)的调查显示,ESRD的发病率在1981年为92.8例/百万人,近年逐渐上升,2002年达到333.2例/百万人,2006年达到360例/百万人,并由此导致了严重的全球经济负担。我国正步入老龄化社会,人口基数大,引起肾脏损害的原发疾病的发病率高,罹患ESRD的患者亦逐渐增多,预计到2020年,我国ESRD患者的患病率将达到每百万人口1200例。ESRD现已成为临床上的常见病、多发病,并需要进行肾脏替代治疗。目前肾脏替代治疗方式主要有肾移植(Renal Transplant)、腹膜透析(Peritoneal Dialysis, PD)及血液透析(hemodialysis, HD)。我国主要因肾源缺乏,治疗费用昂贵,使肾移植不能广泛开展；而腹膜透析中相关性腹膜炎发生、透析不充分、超滤失败、管路问题、环境因素等因素制约了腹膜透析的发展。目前国内外应用最为广泛的是维持性血液透析(Maintenance Hemodialysis, MHD).MHD患者可出现多种并发症,其中贫血、矿物质和骨异常(Mineral and Bone Disorder, MBD;如高磷血症、继发性甲状旁腺功能亢进Secondary Hyperparathyroidism, SHPT)等是常见且危害性极大的并发症。其发病机制复杂,不仅本身对患者产生损害,而且可引起多器官功能损害如组织器官缺血性损伤、缺血性心脏病、纤维囊性骨炎、骨痛和骨折、关节炎和关节周炎、肌病、自发性腱破裂以及骨骼畸形和生长迟缓、皮肤瘙痒、转移性和骨外钙化、高血压、血管粥样硬化、免疫功能紊乱等,可影响患者住院率及病死率,严重影响患者生存质量。MHD早期透析模式为每周1次透析治疗,后透析模式经历多年不断的探索和改进,直到研究发现每周透析3次,每次透析4小时的治疗模式能够明显提高临床疗效,改善患者生活质量,加之经济、方便等原因,使该模式成为常规血液透析最经典的透析模式,并不断在世界各地推广,也是我国目前应用最广泛的常规血液透析的透析模式。但是,因为每隔1-2天进行一次透析,患者体液容量、生化参数及内环境波动幅度较大,故该透析模式并不符合人体生理学特点,且这种非生理性透析模式可能是导致透析并发症的主要原因之一。为了进一步改善透析患者临床疗效、提高其生活质量,降低并发症、减少死亡率；国内外医学工作者通过不断改变透析频率、透析治疗时间,不断调整透析处方来提高透析效率,由此产生许多透析模式,短时每日血液透析(Short Daily Hemodialysis, SDHD)就是其中的一种。与常规血液透析(Conventional Hemodialysis, CHD)相比,该透析模式最大的不同是将每周3次透析改为每周6次,将每次透析时间由4小时缩短为2小时。CHD患者透析后体内各种毒素明显下降,在间隔的2天中毒素再次蓄积并在下次透析时达到高峰,内环境变化大与之相比,SDHD每次透析后体内毒素下降,且透析间隔时间短,体内毒素蓄积峰值低,内环境变化小,更接近人体正常生理状态。近年来国外对SDHD的研究更加深入,来自不同国家、不同时期的研究均证实SDHD可改善患者临床表现,包括改善MHD患者贫血、钙磷代谢及SHPT、生活质量,降低心血管事件、降低死亡率。而中国大陆地区对此研究极少,由于中国患者体重及透析模式等透析背景与国外不尽相同,因此SDHD能否改善中国MHD患者临床表现仍未可知,为了得到SDHD应用于国人后临床效果的资料,评价SDHD能否成为治疗我国MHD患者更好的治疗模式,为SDHD在国内应用提供依据,并最终探索改善MHD患者临床表现及预后并提高其生活质量的更高效、更符合生理情况、更切实可行的治疗方法,我们设计并进行了本项研究。研究目的本课题将维持性血液透析的患者从CHD治疗模式转化为SDHD治疗模式,利用自身对照及平行标准对照,探讨SDHD治疗：(1)是否对患者肾性贫血及rHuEPO需要量产生影响；(2)是否影响患者血磷、血钙、钙磷乘积及SHPT;(3)能否改善患者生活质量；(4)是否在影响SHPT的同时影响肾性贫血变化,验证SHPT是否在贫血的发病中起到一定作用；(5)能否在改善贫血、SHPT的同时改善患者生活质量,验证改善贫血、SHPT是否能在患者生活质量改善中起到一定作用；(6)透析充分性较CHD是否有变化;(7)能否成为治疗我国ESRD患者的更高效的治疗模式,为SDHD在国内应用提供依据。研究对象与方法选择确诊为ESRD并长期行MHD的27例患者作为SDHD组,并选择同时期行常规血液透析患者30例作为对照组(CHD组),CHD组均为每周3次、每次4小时的透析方式,透析时间至少为8个月,患者本人有知情同意的能力。透析通路为自体动静脉内瘘或半永久带卡夫双腔深静脉置管(TalPalindrome)。患者签署知情同意书后,即进入1个月的基线观察期,此期仍进行CHD治疗,1月时检测血液各项指标,计算每周标准Kt/V(std Kt/V)值,并使用SF-36健康调查量表对患者生活质量进行评价,SDHD组上述指标均记为SDHDo状态值,CHD组上述指标则记为CHDo状态值。随后SDHD组患者进入SDHD治疗阶段,于治疗后3月(记为SDHD1)及6月(记为SDHD2)时检测上述指标,CHD组则于记录CHDo状态值后3月(记为CHD1)及6月(记为CHD2)时检测上述指标,所有患者于治疗6月时使用SF-36健康调查量表对患者生活质量进行评价,记为SDHD2或CHD2状态值。根据2007年K/DOQI关于慢性肾脏病血液透析患者贫血治疗指南,本研究中,血红蛋白(Hb)目标值110-120g/L,血清铁蛋白(SF)≥200ng/ml,转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20%。为达到此目标,药物使用如下：予以重组人促红细胞生成素(rHuEPO)皮下注射治疗,每周最多3次,补充铁剂可经口服或静脉滴注,口服多糖铁复合物胶囊为每日150-300mg,静脉滴注补充蔗糖铁注射液为每周50-150mg。记录实验过程中其他药物(如叶酸、维生素12、碳酸钙等)的用法用量。血液透析机为Fresenius4008S,血流量为350-450ml/min,透析液流量为500ml/min,透析器为高通量聚砜膜透析器。本研究期间CHD及SDHD各自处方及每周治疗总时间相同。结果采用SPSS12.0统计软件处理,所有数据用均数±标准差(x±S)表示,计量资料采用配对t检验(Student’s paired t-test)或独立样本t检验(Independent sample t-test)分析,计数资料采用非参数秩和检验(Wilcoxon test)分析,p<0.05具有统计学意义。研究结果本研究过程中,所有患者均能耐受SDHD或CHD治疗方案,无严重血液透析并发症出现。在SDHD组27位患者中,有4位患者退出本研究,原因分别为：2位患者不能坚持每周6次到达医院透析,1位患者接受肾移植治疗从而结束透析治疗,1位患者因经济原因退出SDHD治疗方案；CHD组30例患者中,1位患者因接受肾移植治疗而退出本研究。(见表1)1贫血相关指标SDHD组患者转为SDHD治疗前后及同时期CHD组患者血中贫血相关指标变化见表2。血红蛋白(Hb)浓度：SDHD组,由SDHDo(CHD治疗、SDHD治疗前)时的107.4±7.9g/L上升至SDHD1时(SDHD治疗3月时)的114.4±6.8g/L(p<0.05)以及SDHD2时(SDHD治疗6月时)的118.3±8.4g/L(p<0.001),其中SDHD1与SDHD2相比差异无统计学意义(见图1、2)；CHD组,CHDo时(起始)、CHD1时(CHD治疗3月时)、CHD2时(CHD治疗6月时)变化差异无统计学意义(见图3、4)；两组间比较：与CHDo时比较,SDHDo时变化差异无统计学意义；与CHD1(CHD治疗3月)时的103.4±7.6g/L比较,SDHD1(SDHD治疗3月)时的114.4±6.8g/L升高有统计学差异(p<0.001),与CHD2(CHD治疗6月)时的106.9±11.2g/L比较,SDHD2(SDHD治疗6月)时的118.3±8.4g.L升高有统计学差异(p<0.001)：与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义。(见图5、6)重组人促红细胞生成素(Recombinant Human Erythropoietin, rHuEPO)需要量：在SDHD组,SDHD0(CHD治疗)时的6847.8±1057.3u/week减少到SDHD1时(SDHD治疗3月)时的6358.7±1354.3u/week(变化无统计学意义)以及SDHD2(SDHD治疗6月)时的5869.6±1094.6u/week(有统计学意义,p<0.05)。而SDHD2虽较SDHD1减少,但差异无统计学意义(见图2、7)；在CHD组,CHDo时为6681.0±1170.5u/week、CHD1时为6422.4±1366.2u/week、CHD2时为6724.1±969.0u/week,组内变化差异无统计学意义(见图8)；两组之间比较：SDHDo时与CHDo时比较、SDHD1时与CHD1时比较变化差异均无统计学意义,但CHD2(CHD治疗6月)时的6724.1±969.0u/week与SDHD2时(SDHD治疗6月时)的5869.6±1094.6u/week比较,差异有统计学意义(p<0.05)；与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义。(见图9、10)血清铁蛋白：在SDHD组,SDHDo时的241.0±35.6ng/ml上升至SDHD1时的244.6±37.9ng/ml到SDHD2时的253.1±32.8ng/ml,组内变化差异无统计学意义；在CHD组,CHD0、CHD1、CHD2时分别为243.4±39.3ng/ml、249.2±28.7ng/ml、239.4±40.7ng/ml,组内变化差异无统计学意义；两组间比较：SDHDo与CHD0、SDHDi与CHD1、SDHD2与CHD2比较差异均无统计学意义,与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化亦无统计学意义。(见图11)。本研究中,血清铁蛋白始终大于200ng/ml,转铁蛋白饱和度始终大于20%,转铁蛋白饱和度、叶酸及维生素B12在SDHD治疗前后差异无统计学意义(见图12-14)。2血钙、血磷、钙磷乘积及血PTH变化血磷浓度：SDHD组,与SDHDo时(SDHD初始)的2.54±0.32mmol/L相比,SDHD1时(SDHD治疗3月时)下降至2.15±0.36mmol/L(差异有统计学意义,p<0.001),在SDHD2时(SDHD治疗6月时)下降至1.97±0.33mmol/L(差异有统计学意义,p<0.001),其中SDHD,与SDHD2相比差异无统计学意义；CHD组,CHDo时(起始)为2.58±0.33mmol/L,在CHD1时(CHD治疗3月时)为2.44±0.35mmol/L,在CHD2时(CHD治疗6月时)为2.50±0.39mmol/L,组内比较变化差异无统计学意义；两组间比较：SDHDo与CHD0比较差异无统计学意义,SDHD,较CHD1降低(差异有统计学意义,p<0.05), SDHD2较CHD2降低(差异有统计学意义,p<0.001),与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义。(见图15、16)血钙浓度：SDHD组,SDHD0、SDHD、SDHD2三个治疗期间值分别为2.02±0.28mmol/L、1.97±0.24mmol/L、2.04±0.25mmol/L,组内变化差异无统计学意义；在CHD组,CHD0、CHD1、CHD2时分别为2.07±0.25mmol/L、2.01±0.27mmol/L、1.95±0.26mmol/L,变化差异无统计学意义；两组之间比较：SDHDo与CHD0、SDHD,与CHD1、SDHD2与CHD2比较差异均无统计学意义,与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义。(见图17、18)钙磷乘积:SDHD组,由SDHDo的5.18±1.24mmol2/L2明显下降至SDHD1时的4.20±0.71mmol2/L2(p<0.001)再下降至SDHD2时的4.02±0.83mmol2/L2(p<0.001),其中SDHD1与SDHD2相比差异无统计学意义；CHD组,CHDo时(起始)为5.32±0.87mmol2/L2, CHD,时(CHD治疗3月时)为4.90±0.90mmol/L,在CHD2时(CHD治疗6月时)为4.88±1.04mmol2/L2,组内比较变化差异无统计学意义；两组之间比较：SDHD0与CHD0比较差异无统计学意义,SDHD1较CHD1明显降低(差异有统计学意义,p<0.05),SDHD2较CHD2明显降低(差异有统计学意义,p<0.05),与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义(见图19、20)。(见图21、22)血PTH水平：SDHD组,由SDHDo时的223.9±124.7pmol/L下降至SDHD1时的202.0±113.4pmol/L以及SDHD2时的196.3±101.3pmol/L,SDHD2与SDHD0相比差异有统计学意义(p<0.05),SDHD1与SDHDo及SDHD2相比差异无统计学意义(见图23)；CHD组,CHDo时为228.9±141.5pmol/L, CHD1时为216.9±136.1pmol/L, CHD2时为258.5±114.6pmol/L,组内比较变化差异无统计学意义；两组之间比较：SDHD0与CHDo比较差异无统计学意义,SDHD1较CHD1降低,但差异无统计学意义,SDHD2较CHD2降低,差异有统计学意义,p<0.05(见图24、25),与SDHD0比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义；降磷药物在CHD及SDHD治疗期间差异无统计学意义。(上述血液学指标变化见表3)3其它血液学及透析相关指标血白蛋白(Alb)浓度：SDHD组,由SDHD0时的30.4±3.5g/L明显上升至SDHD1时的39.2±4.7g/L(差异有统计学意义,p<0.001)、SDHD2时的41.2±4.4g/L(差异有统计学意义,p<0.001),SDHD1与SDHD2相比差异无统计学意义；CHD组,CHDo时为29.7±3.6g/L,CHD1时为32.4±6.5g/L,CHD2时为31.3±4.4g/L,组内两两比较变化差异无统计学意义；两组间比较：SDHD0与CHDo比较差异无统计学意义,SDHD1较CHD1升高,差异有统计学意义(p<0.001), SDHD2较CHD2升高,差异有统计学意义(p<0.001),与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义。(见图26、27)C反应蛋白(CRP):SDHD组,SDHD0、SDHD、SDHD2三个治疗期间值分别为6.2±3.3mg/L、5.6±2.1mg/L、5.8±2.7mg/L,组内变化差异无统计学意义；在CHD组,CHD0、CHD1、CHD2时分别为5.8±2.9mg/L、6.5±4.6mg/L、5.4±2.2mg/L,组内变化差异无统计学意义；两组间比较：CHDo与SDHDo、CHD1与SDHD1、CHD2与SDHD2比较差异均无统计学意义,与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义。(见图28、29)每周std Kt/V:SDHD组,SDHDo时为2.05±0.13,SDHD1时上升至2.73±0.20,差异有统计学意义(p<0.001)；SDHD时则上升至2.84±0.26,差异有统计学意义(p<0.001)；其中SDHD2与SDHD2相比差异无统计学意义(见图30)。CHD组,CHDo时为2.11±0.25,CHD1时为2.08±0.18,CHD2时为2.15±0.26,组内比较变化差异无统计学意义。两组间比较：SDHDo与CHD0比较差异无统计学意义,SDHD1较CHD1升高,差异有统计学意义,p<0.001);SDHD2较CHD2升高,差异有统计学意义,p<0.001,与SDHDo比较,CHD1时及CHD2时变化均无统计学意义(见图31、32)。(上述指标变化见表4)4生活质量采用SF-36对患者生活质量各项指标进行评分结果见表5。由CHD转为SDHD治疗后6月,SDHD组的躯体和心理健康评分均较前改善。一般健康状况评分：SDHD组,由SDHD0时的26.22±11.84上升至SDHD2时的37.43±15.51,有统计学意义(p<0.05)；CHD组,CHDo时的27.38±13.06与CHD2时的28.17±13.53相比差异无统计学意义；两组间比较：SDHD0与CHD0及CHD2比较差异无统计学意义,SDHD2较CHD2升高,差异有统计学意义,p<0.05(见图33)。生理机能评分：SDHD组,由SDHDo时的50.65±13.51上升至SDHD2时的61.96±12.86(p<0.05)；而CHD组,CHDo时的52.76±15.44与CHD2时的48.97±14.54相比差异无统计学意义；两组间比较：SDHDo与CHDo及CHD2比较差异无统计学意义,而SDHD2较CHD2升高,差异有统计学意义,p<0.05(见图34)；躯体疼痛评分：SDHD组,由SDHD0时的52.57±16.89上升至SDHD2时的63.96±19.81(p<0.05)；而CHD组,CHDo时的49.79±21.54与CHD2时的51.72±20.05相比差异无统计学意义；两组间比较：SDHD0与CHDo及CHD2比较差异无统计学意义,SDHD2较CHD2升高,差异有统计学意义,p<0.05(见图35)；精力评分：由SDHD0时的31.09±12.79上升至SDHD2时的38.26±14.27,差异有统计学意义,p<0.05;而CHDo时的28.79±12.51与CHD2时的30.34±11.72相比差异无统计学意义；SDHD0与CHDo及CHD2比较差异无统计学意义,SDHD2较CHD2升高,差异有统计学意义,p<0.05(见图36)；精神健康评分：由SDHD0时的52.52±16.81上升至SDHD2时的63.48±18.50(p<0.05)；而CHDo时的56.69±16.39与CHD2时的50.21±16.37相比差异无统计学意义；SDHD0与CHD0及CHD2比较差异无统计学意义,SDHD2较CHD2升高,但差异无统计学意义(见图37)；情感职能评分：在CHD0、SDHDo、CHD2、SDHD2时分别为52.88±18.96、50.73±19.80、44.82±20.49、59.44±28.35,其中SDHD2与SDHD0、CHD2与CHDo及SDHD0分别与CHD0和CHD2比较差异无统计学意义,SDHD2较CHD2升高,差异有统计学意义,p<0.05(见图38)；生理职能、社会功能评分差异无统计学意义(见图39,40)。结论1成功建立短时每日血液透析的透析模式,并将其应用于部分MHD患者并随访6月；2与CHD治疗时相比较,SDHD治疗后贫血较前改善,而且患者维持Hb稳定状态下所需的rHuEPO剂量明显减少；3SDHD治疗可能是降低血磷的有效方式；4SDHD治疗后患者钙磷乘积明显改善；5与CHD治疗时相比较,患者血PTH水平在SDHD治疗后降低,提示SDHD可能是除药物及外科手术外有效改善SHPT的治疗方式；6SDHD改善SHPT的同时改善贫血,进一步验证了MHD患者体内SHPT可能是导致肾性贫血发生发展的主要原因之一；7SDHD可明显的改善患者生活质量；8SDHD在改善贫血、SHPT的同时改善患者生活质量,提示改善贫血、SHPT可能在改善患者生活质量中起到一定作用；9与CHD相比,SDHD可能透析更充分；10SDHD可能成为治疗我国MHD患者更高效的治疗模式。