【摘 要】
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目的:探索肝脏特异性反式作用因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白H（c AMP responsive element-binding protein H,CREBH）通过调节去乙酰化酶沉默调节蛋白3（Sirtuin 3,SIRT3）的表达在代谢相关性脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）的脂肪酸氧化（Fatty acid oxidati
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.81900520）；
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目的:探索肝脏特异性反式作用因子环磷酸腺苷反应元件结合蛋白H（c AMP responsive element-binding protein H,CREBH）通过调节去乙酰化酶沉默调节蛋白3（Sirtuin 3,SIRT3）的表达在代谢相关性脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）的脂肪酸氧化（Fatty acid oxidation,FAO）中的作用。第一部分研究CREBH和SIRT3在MAFLD动物和细胞模型中的表达;第二部分研究CREBH通过调节SIRT3对脂质代谢的影响。方法:第一部分:1.qRT-PCR或Western blotting检测CREBH、SIRT3和细胞总蛋白赖氨酸乙酰化（Lysine acetylation,K-Ac）在体外模型中基因及蛋白水平的表达。2.油红O染色检测肝细胞脂质蓄积。蛋白免疫共沉淀方法检测SIRT3和脂肪酸氧化通路关键酶长链酰基辅酶A脱氢酶（Acyl-Co A dehydrogenase long chain,ACADL）的相互结合。3.qRT-PCR或Western blotting检测4周MCD饮食和24周HFD诱导的小鼠肝组织中CREBH、SIRT3基因及蛋白表达和总蛋白K-Ac水平。第二部分:1.在过表达-Crebh及其对照组的细胞模型中,400μM棕榈酸（Palmitic acid,PA）干预24h模拟代谢应激,200μM PA干预48h模拟慢性脂肪变性,采用Western blotting检测CREBH、SIRT3、ACADL和肝细胞总体K-Ac的表达。2.在过表达-Crebh及其对照载体的慢性脂肪变性细胞模型中,油红O染色评估脂代谢紊乱,CCK-8评估细胞损伤,脂肪酸氧耗量试剂盒评估细胞代谢,免疫沉淀技术评估SIRT3与FAO通路酶ACADL、肉碱棕榈酰基转移酶2（Carnitine palmitoyl-transferase 2,CPT2）的相互作用。3.在Crebh-/-小鼠肝组织中,qRT-PCR或Western blotting检测4周MCD饮食和24周HFD各组肝组织中CREBH、SIRT3、脂代谢分子及肝组织总体乙酰化的表达。结果:第一部分:1.在代谢应激模型中,肝细胞CREBH和SIRT3的表达呈保护性上调;在慢性脂肪变性模型中持续性PA刺激下调CREBH、SIRT3表达并加重肝细胞损伤。2.PA组脂质蓄积较对照组多,肝细胞脂质代谢受损。PA干预显著降低SIRT3与ACDAL的相互作用,提示脂肪酸氧化代谢受阻。3.小鼠肝组织中饮食干预降低CREBH、SIRT3的表达,蛋白总体乙酰化水平升高。第二部分:1.过表达-Crebh上调SIRT3的表达,肝细胞总体乙酰化水平降低。2.在慢性脂肪变性细胞模型中,过表达-Crebh减轻PA诱导的脂质蓄积,部分逆转降低的细胞活力,改善受损的脂肪酸氧化代谢,恢复SIRT3与ACADL、CPT2受损的相互作用。3.在MCD饮食和HFD诱导的MAFLD动物模型中,MCD组及HFD组Crebh-/-小鼠肝组织中CREBH、SIRT3及脂代谢分子基因和（或）蛋白的表达降低。结论:CREBH通过正向调控SIRT3的表达,增加了下游因子ACADL和CPT2的酶活力,促使脂肪酸的氧化分解增加,在代谢相关性脂肪性肝病的脂质蓄积中发挥了重要作用。
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